Se entrevistó a veinticuatro familias con un niño con Síndrome de Dravet y se identificaron algunas sugerencias prácticas para mejorar su vida diaria. Estos incluyeron la inserción de un dispositivo de acceso venoso permanente, la creación de un microambiente portátil, la redacción de un protocolo del departamento de emergencias, el establecimiento de rutinas de emergencia para la familia, la asignación de un padre de guardia para disminuir el efecto en los hermanos, la creación de tiempo personal para disminuir el estrés de los padres, la búsqueda de cuidados de relevo, y ponerse en contacto con un grupo de apoyo de Internet.
Los problemas comunes y no resueltos incluían la transición a la atención de adultos, la utilidad del diagnóstico precoz y el aislamiento social.
Estas soluciones y problemas pueden ser útiles para muchas familias con un niño con Síndrome de Dravet y posiblemente otras epilepsias graves de inicio en la niñez.

Eso es particularmente evidente en los pacientes menos deteriorados y en los primeros años de vida. Este fenotipo central finalmente se considera dentro del análisis del origen etiológico multifactorial.

Estos pacientes no tuvieron episodios deestado epiléptico convulsivo con una duración de más de 30 minutos y su resultado general favorable de las convulsiones puede estar relacionado con la prevención del estado epiléptico convulsivo.

Las preguntas se centraron en la alimentación, el sueño, el comportamiento y otros síntomas que podrían estar relacionados con el Síndrome de Dravet. Las preguntas se evaluaron mediante una escala Likert de cuatro puntos (p. Ej., Muy de acuerdo con muy en desacuerdo). Posteriormente, los resultados se dicotomizaron para su análisis. La regresión logística se utilizó para calcular las razones de probabilidad devarios factores demográficos potencialmente asociados con los síntomas. Se construyeron modelos multivariables utilizando eliminación hacia atrás para evaluar la relación entre una variedad de síntomas. RESULTADOS: Hubo 202 encuestados, el 96% eran padres de un niño con Síndrome de Dravet (el resto eran abuelos o tutores); El 90,5% eran mujeres. La mediana de edad del niño afectado fue de ocho años(rango intercuartílico de cinco a 14), el 50% eran varones y se informó que el 90,5% tenía una mutaciónconocida de SCN1A. Se informó al menos un síntoma asociado con el apetito en el 99% de los encuestados,el 82% informó una alteración del sueño, un tercio informó síntomas autonómicos y el 75% informó problemas con la marcha. La falta de atención y la perseverancia se informaron con más frecuencia que otras alteraciones del comportamiento. SIGNIFICADO: Los cuidadores tienen la percepción de muchos síntomas en los niños con Síndrome de Dravet además de los que se han informado anteriormente, incluidos el apetito, el sueño, la marcha y el comportamiento. Muchos de estos pueden afectar significativamente la calidad de vida tanto del niño como del cuidador.

En general, la etapa 1 del síndrome fue muy difícil. La incertidumbre sobre el diagnóstico fue la principal causa de estrés. El control de lasconvulsiones fue peor durante este tiempo. La principal preocupación en la etapa 2 siguió siendo el control de las convulsiones, pero también surgieron problemas de desarrollo, comportamiento y sueño. Se observaron efectos negativos en las relaciones de los padres con los demás. La etapa 3 trajo un mejor control de las convulsiones pero disminuyó el nivel cognitivo, aumentó los problemas de conducta y aumentó el aislamiento social de los padres. El respiro y la atención de alivio fueron difíciles de obteneren cada etapa. Los puntajes de ICND reflejaron los hallazgos de las entrevistas. Las tres etapas del síndromede Dravet presentan serios desafíos para los padres. Las convulsiones son persistentes y graves, pero losproblemas de desarrollo, comportamiento y sueño aumentan el estrés. En ausencia de un tratamiento médicoexitoso para el Síndrome de Dravet, se debe prestar más atención a ayudar a las familias a afrontar eltrastorno. Las convulsiones son persistentes y graves, pero los problemas de desarrollo, comportamiento ysueño aumentan el estrés. En ausencia de un tratamiento médico exitoso para el Síndrome de Dravet, se debeprestar más atención a ayudar a las familias a afrontar el trastorno. Las convulsiones son persistentes ygraves, pero los problemas de desarrollo, comportamiento y sueño aumentan el estrés. En ausencia de untratamiento médico exitoso para el Síndrome de Dravet, se debe prestar más atención a ayudar a las familiasa afrontar el trastorno.

Métodos: Se estudiaron retrospectivamente veinticinco pacientes con diagnóstico de Síndrome de Dravet (7hombres, 18 mujeres; edad media de inclusión: 10,3; mediana: 9 +/- 7; rango: 18 meses-30 años). Se realizóun estudio clínico y genético centrado en SCN1A, utilizando DHPLC, secuenciación de genes y MLPA paradetectar deleciones / duplicaciones genómicas. Se dispuso de una evaluación cognitiva y conductual formalpara todos los pacientes. Resultados: El análisis reveló mutaciones de SCN1A que comprenden sin sentido, mutaciones truncadas y deleciones / duplicaciones genómicas en dieciocho pacientes y ninguna mutación en siete. El fenotipo de los pacientes con mutación positiva se caracterizó por un mayor número de crisis / mes en el primer año de vida, un inicio más temprano de las crisis y una mayor frecuencia de episodios de estado epiléptico. El perfil cognitivo y conductual fue ligeramente peor en los pacientes con mutación positiva. Conclusiones: Estos hallazgos confirman que las mutaciones del gen SCN1A están fuertemente asociadas aun fenotipo más severo en pacientes con Síndrome de Dravet.

Como todavía no es una enfermedad curable, las familias deben aprender a lidiar con el trastorno y requerirán la ayuda de estructuras tanto clínicas como no clínicas. Al inicio de la enfermedad, surgen muchas preguntas sobre el diagnóstico del Síndrome de Dravet, la gravedad de la enfermedad y sus efectos nocivos y el manejo de las convulsiones, especialmente el estado epiléptico de larga duración. Una vez que se ha establecido el diagnóstico, las convulsiones graves, a menudo impredecibles y duraderas, siguen siendo una gran preocupación, pero los problemas de desarrollo y comportamiento también se convierten rápidamente en una preocupación seria. Más adelante, casi todos los padres tendrán un hijo que se convertirá en un adulto con necesidades especiales, que requerirá atención especializada por parte de profesionales.

Hemos informado previamente que los ratones heterocigotos para una mutación sin sentido en Scn1a desarrollaron ataques epilépticos de inicio temprano. Sin embargo, quedaba por investigar la capacidad de aprendizaje y la sociabilidad de los ratones. En el presente estudio, sometimos ratones Scn1a heterocigotos a una bateríade pruebas de comportamiento integral. Descubrimos que aunque los ratones Scn1a heterocigotos habían reducido la actividad motora espontánea en la jaula doméstica, eran hiperactivos en entornos nuevos. Es más, los ratones tenían poca sociabilidad y poca capacidad de aprendizaje espacial que se corresponden con los comportamientos autistas y el deterioro cognitivo observados en los pacientes con Síndrome de Dravet. Estos resultados sugieren que la haploinsuficiencia de Na (v) 1.1 contribuye intrínsecamente no solo a las convulsiones epilépticas, sino también a la disminución de la sociabilidad y el deterioro del aprendizaje en ratones mutantes Scn1a heterocigotos, como también debería ser el caso en pacientes con Síndrome de Dravet.

Se han producido otros cambios, nosolo en la forma en que se diagnostican, estudian y tratan las enfermedades raras, sino también en cómo se abordan a nivel de la legislación y las políticas públicas. La Liga Internacional de Acción contra la Epilepsiadel Síndrome de Dravet (Liga IDEA) es la principal organización de defensa del paciente para el Síndrome de Dravet y los trastornos genéticos de la epilepsia de canales iónicos relacionados (en lo sucesivo,Síndrome de Dravet o epilepsia mioclónica grave de la infancia, SMEI). La misión abarca el apoyo internacional y la divulgación para pacientes y familias, así como la colaboración con médicos, educación médica, coordinación de atención médica e investigación. La Liga IDEA es un excelente ejemplo del impacto de los grupos de defensa de los pacientes, Internet y las redes sociales en el panorama de las enfermedades raras.

Aquí mostramos que los ratones con Síndrome de Dravet con antecedentes genéticos puros 129 / SvJ tienen muchas menos convulsiones y mucho menos muerte prematura que los ratones con antecedentes C57BL / 6 puros. Estos ratones también tienen un umbral más alto para las convulsiones inducidas térmicamente, menos convulsiones mioclónicas y ningún deterioro cognitivo, similar a los pacientes con epilepsia genética con convulsiones febriles Plus. De acuerdo con este fenotipo leve, la mutación de los canales de Na (v) 1.1 tiene un efecto fisiológico mucho menor sobre la excitabilidad neuronal en ratones 129 / SvJ. En cortes de hipocampo, la excitabilidad de las interneuronas de CA1 Stratum Oriens se altera selectivamente, mientras que la excitabilidad de las células piramidales CA1 no se ve afectada. La haploinsuficiencia de Na (v) 1.1 da como resultado un aumento de la reobase y el umbral para el disparo del potencial de acción y una capacidad disminuida para mantener la activación de alta frecuencia. Además, la deleción de Na (v) 1.1 reduce notablemente la amplificación eintegración de eventos sinápticos, lo que contribuye aún más a reducir la excitabilidad de las intemeuronas. La excitabilidad está menos alterada en las neuronas inhibidoras de los ratones con Síndrome de Dravet con antecedentes genéticos 129 / SvJ. Debido a que la deleción específica de Nav1.1 en las interneuonas GABAérgicas del prosencéfalo es suficiente para causar los síntomas del Síndrome de Dravet en ratones, nuestros resultados apoyan la conclusión de que el fenotipo más leve en los ratones 129 / SvJ es causado por un menor deterioro de la función del canal de sodio y la excitabilidad eléctrica en sus intemeuronas del prosencéfalo. Este leve deterioro de la excitabilidad de las interneuronas conduce a un fenotipo de enfermedad más leve en ratones 129 / SvJ, similar a la epilepsia genética con convulsiones febriles Plus enhumanos.

La mitad de ellos nunca había tenido una convulsión y mostraba un perfil EEG y cognitivo normal, mientras que la otra mitad tenía antecedentes de convulsiones y deficiencias neuropsicológicas variables que iban desde discapacidades cognitivas moderadas hasta deficiencias visuales-motoras leves. Se identificaron diferentes fenotipos clínicos, incluida la epilepsia generalizada con convulsión febril plus (GEFS +), el Síndrome de Dravet y la epilepsia parcial con convulsión febril plus(PEFS +). Se puede encontrar una heterogeneidad clínica notable entre los miembros de la familia que portan la misma mutación del gen SCN1A. La participación variable de las habilidades visomotoras podría representar una característica neuropsicológica que necesita ser explorada más a fondo en otros casos familiares.

La edad de desarrollo cognitivo y motor, derivada de las Escalas de Desarrollo Infantil de Bayley o mediante la evaluación del desarrollo neurológico estandarizado, se convirtieron en cocientes de desarrollo cognitivo y motor. Se incluyeron múltiples puntuaciones de pruebas por niño. Resultados: Se encontró una fuerte relación positiva entre el cociente de desarrollo cognitivo y motmarcha independiente se asoció con un cociente de desarrollo cognitivo más bajo (28 niños; p <0,001;pendiente = -1,01; IC del 95%: -1,53 a -0,49). Se observó un mayor cociente de desarrollo cognitivo en niños con una edad de prueba menor de 24 meses. El cociente de desarrollo cognitivo de los niños con retraso en la marcha independiente (> 17,6 meses) fue significativamente menor que el de los niños sin retraso (p = 0,006). Interpretación: Existe una fuerte relación entre el desarrollo cognitivo y motor. Además, la edad para caminar de forma independiente podría sor (r dePearson = 0,854; p < 0,001) en 20 niños (pendiente = 0,75; IC del 95%: 0,54-0,95). Una edad posterior de la er un indicador importante del desarrollo de los niños con Síndrome de Dravet.

En 2004, los padres de la red de apoyo de la IDEA comenzaron a recopilar datos de familias sobre sus hijos con SD para investigar las observaciones de que, además de la epilepsia, muchos de los niños parecían compartir problemas similares. La información obtenida sugiere condiciones comórbidas y plantea muchas hipótesis para futuras investigaciones. El proceso ha dado lugar a estudios formales más rigurosos y a una mayor comprensión del espectro clínico del SD. Existe una necesidad urgente de investigación colaborativa, atención integral y educación profesional y familiar. La mortalidad parece alta, principalmente debido a la muerte súbita inexplicable en la epilepsia (SUDEP) y al estado epiléptico (SE). La mayoría de los padres desean tener conversaciones directas con el médico de su hijo sobre la mortalidad. El alto riesgo de muerte y las muchas otras tensiones relacionadas con el SD dan como resultado un dolor y una pérdida recurrentes para los pacientes y sus familias y ponen de relieve su necesidad de defensa y apoyo adicionales.

El control total de las convulsiones es poco común; simplemente recetar medicamentos es inadecuado para ayudar a las familias. Basados en entrevistas estructuradas con 24 familias y confirmadas por discusiones más informales con otras familias, sugerimos estrategias para hacer frente a esta catástrofe. Un niño con Síndrome de Dravet generalmente significa que uno de los padres no puede trabajar; se deben anticipar las presiones financieras. En la Etapa 1, el enfoque del estado debe incluir un protocolo escrito. Puede resultar útil un catéter permanente para un acceso venoso rápido. En la Etapa 2, se requiere ayuda para encontrar niñeras cualificadas y la familia extendida necesita el fomento para ayudar. El equipo apropiado, la medicaciónde rescate y los protocolos deben viajar con el niño. Los hermanos pueden beneficiarse de un sistema de uno de los padres "de guardia". Un grupo de apoyo de Internet proporciona un salvavidas invaluable. En laEtapa 3, el aislamiento familiar puede ser un cuidado de relevo extremo y el tiempo personal para los padres es importante. La muerte por estado, accidentes y SUDEP (muerte súbita inexplicable en epilepsia) ocurreen el 15%. Es necesario abordar el miedo a la SUDEP. Pasar de la atención pediátrica a la de adultos es aterrador; una clínica de transición para la epilepsia es útil.

En la Etapa 1 (hasta 1-1años), es obligatorio un protocolo escrito para un enfoque organizado del estado epiléptico. En la Etapa 2 (edad de 1 a ~ 6-10 años), se requiere ayuda para encontrar niñeras calificadas (familia extendida y otros). El equipo, la medicación de rescate y los protocolos deben acompañar al niño. Los hermanos pueden beneficiarse de la asignación de uno de los padres para que esté "de guardia", y un grupo de apoyo deInternet proporciona un salvavidas invaluable. En la Etapa 3 (después de los 10 años), el aislamiento familiar puede volverse extremo: el cuidado de relevo y el tiempo personal para los padres son importantes. Una clínica de transición para la epilepsia que pueda servir de enlace eficazmente con los servicios de emergencia para adultos es óptima. La atención a estas realidades puede mejorar la calidad de vida del niño y la familia.

La mitad de ellos nunca había tenido una convulsión y mostraba un perfil EEG y cognitivo normal, mientras que la otra mitad tenía antecedentes de convulsiones y deficiencias neuropsicológicas variables que iban desde discapacidades cognitivas moderadas hasta deficiencias visuales-motoras leves. Se identificaron diferentes fenotipos clínicos, incluida la epilepsia generalizada con convulsión febril plus (GEFS +), el Síndrome de Dravet y la epilepsia parcial con convulsión febril plus(PEFS +). Se puede encontrar una heterogeneidad clínica notable entre los miembros de la familia que portan la misma mutación del gen SCN1A. La participación variable de las habilidades visomotoras podría representar una característica neuropsicológica que necesita ser explorada más a fondo en otros casos familiares.

En las últimasdos décadas, los estudios genéticos arrojaron nueva luz sobre los mecanismos complejos que subyacen a diferentes afecciones epilépticas graves asociadas con la discapacidad intelectual y las anomalías del comportamiento, proporcionando así pistas importantes sobre la relación entre las convulsiones y el resultado cognitivo. El Síndrome de Dravet es un trastorno infantil asociado con mutaciones de pérdida de función en SCN1A y se caracteriza por convulsiones frecuentes y deterioro cognitivo grave, ilustrando así bien el concepto de encefalopatía epiléptica. Sin embargo, es difícil determinar el papel causal de la disfunción del canal de sodio subyacente y el de las convulsiones consiguientes en la influencia del resultado cognitivo en estos niños. También, es difícil demostrar si existe un perfil reconocible de deterioro cognitivo o un fenotipo conductual definido. Los datos del laboratorio y las clínicas pueden proporcionar una mayor comprensión del grado en que la actividad epiléptica puede contribuir al deterioro cognitivo en los síndromes individuales.

Las entrevistas se grabaron, transcribieron y, cuando fue necesario, se tradujeron al inglés para su análisis temático. Se evaluó la saturación conceptual y se compararon los resultados con el modelo de enfermedad conceptual francés desarrollado anteriormente. Resultados: Los tipos de convulsiones más comunes informados por los cuidadores fueron tónico-clónicas, ausencia oconciencia alterada focal (localizada / parcial). La fiebre y la actividad física fueron los desencadenantes más comúnmente reportados. Los impactos relevantes para el paciente incluyeron deterioro en la cognición, las habilidades motoras, la comunicación, las habilidades sociales y el funcionamiento del comportamiento. Los cuidadores informaron constantemente sobre impactos sociales, físicos y familiares negativos. Los conceptos identificados en las entrevistas mostraron similitud con el modelo conceptual francés. Es probable que las pequeñas diferencias entre países reflejen variaciones en los sistemas de atención de la salud. Interpretación: los hallazgos en Italia, Australia, Reino Unido y EE. UU. confirman que los impactos clave del Síndrome de Dravet en los niños y los cuidadores identificados en Francia son generalizables en todos los países. Los conceptos clave de síntomas e impacto relevantes para los niños y los padres deben abordarse como resultados críticos en las evaluaciones de nuevas terapias.

La encuesta se alojó en el sitio web de la Alianza francesa para el Síndrome de Dravet y el enlace de la encuesta se proporcionó a pacientes y cuidadores durante las clínicas del Hospital Necker (París, Francia). Resultados: Las respuestas de la encuesta estuvieron disponibles para 91 pacientes (mediana de edad de 7,6años; 81,6% de mutación SCN1A positiva). La frecuencia total de convulsiones fue> 2 por semana para el16,1% de los pacientes, 1-8 por mes para el 55,2% y 1 por mes para el 28,7%; tónico-clónicas ymioclónicas fueron los tipos de crisis más frecuentes. Los pacientes presentaban diversos grados dediscapacidad intelectual y el SD tenía un alto impacto en la concentración y el aprendizaje escolar en el70,1% y el 80,5%. Además, los pacientes presentaron trastornos del apetito en el 73,6%, trastornos del sueño en el 72,4% y trastornos de la conducta en el 62,1%. La mayoría de los padres estaban casados (80,5%) con tasas más altas que la población general francesa (53,5%). Los logros educativos y las categorías socioprofesionales de los padres fueron más altos que los observados en la población general francesa, mientras que los ingresos netos mensuales fueron similares. La preparación de la medicación fue realizada generalmente por la madre y el padre (46,0% de los pacientes) o solo la madre (37,9%). La mayoría de los cuidadores informaron muy poca o ninguna dificultad con la preparación del tratamiento y poco o ningún riesgo de error. Los padres suelen dedicar menos de 30 minutos al día a la preparación y administración del tratamiento y alrededor de 4 horas a la semana a asistir a las citas de terapia. Aunque se percibía que la mayoría de los pacientes y los padres tenían una buena salud general, las madres tenían una percepción peor de su propia salud general que los padres. En comparación con los padres, las madres informaron de un mayor impacto del cuidado de un niño con SD en su vida social, las relaciones con lafamilia y los amigos, el tiempo y la energía y la vida profesional. Conclusión: Las familias que cuidan a un niño con SD experimentan un impacto social y económicoconsiderable, con una aparente mayor carga de cuidado sobre la madre que sobre el padre.

Resultados clave: La epilepsia comenzó a la edad media de 5,6 meses.Todos los pacientes experimentaron convulsiones prolongadas, mientras que en 17 se notificaron ausencias y mioclonías. El resultado cognitivo fue malo encasi todos los pacientes; el dGQ medio fue de 33 puntos, variando de 6 a 77 puntos. El análisis de los perfiles cognitivos individuales identificó a siete pacientes en los que el dGQ era 20 puntos; la principal característica clínica en este subconjunto de pacientes fue la falta de ausencias tempranas y mioclonías. El análisis estadístico de toda la serie no pudo revelar diferencias significativas en el resultado cognitivo con respecto a la presencia de mutaciones SCN1A y su tipo. En particular, los pacientes portadores demutaciones con el mejor resultado cognitivo albergaban mutaciones sin sentido o truncadas. Significado: El Síndrome de Dravet engloba diferentes fenotipos epilépticos y cognitivos que probablemente son el resultado de factores tanto genéticos como epigenéticos. En esta serie, la aparición temprana de mioclonías y ausencias se asoció con el peor resultado cognitivo.

Seis tenían características típicas de epilepsia mioclónica grave en lainfancia (SMEI) mientras que los otros seis resultaron en el límite. Los doce se sometieron a evaluaciones neuropsicológicas en serie con escalas de desarrollo neurológico y evaluación adicional de habilidades cognitivas específicas. Resultados: Nuestros resultados reportaron un aparente desarrollo normal antes del inicio de la enfermedad, una evolución general en dos etapas principales, más activa la primera y con una tendencia general hacia una estabilización clínica posterior. El inicio del deterioro cognitivo fue generalmente posterior a lo reportado en otras series; además, el deterioro del desarrollo cognitivo es menos grave, especialmente en los casos límite. En cuanto a la competencia cognitiva específica, la atención, la integración visomotora, la percepción visual y las funciones ejecutivas son las habilidades más deterioradas; El lenguaje parece menos involucrado, con predominio de defectos fonológicos. Conclusiones: En nuestra cohorte el desarrollo global de los pacientes aparece menos afectado que en estudios previos. Además, nuestro estudio señala un deterioro de varias habilidades cognitivas específicas incluso en pacientes con un cociente de desarrollo aparentemente en el rango normal. El lenguaje y otras alteraciones de las habilidades cognitivas, como la atención, la organización visoespacial, la memoria de trabajo y la función ejecutiva, parecen ser coherentes con lo que se suele encontrar en los trastornos cerebelosos.

Fueron elegibles los cuidadores primarios de adolescentes o adultos con SD que habían contemplado o completado la transición a la atención de adultos. Se llevó a cabo en Facebook un grupo de enfoque asincrónico y basado en la web de tres semanas. Los datos se analizaron en un proceso iterativo basado en un enfoque de teoría fundamentada. Los participantes revisaron los hallazgos para verificar su precisión. El éxito de la transición se definió por lo bien que garantizaba el cuidado adecuado para el niño cuando los cuidadores no podían brindarlo. Los programas de transición existentes se describieron como no para nuestros hijos. Todos los cuidadores informaron que los programas de transición comenzaron demasiado tarde. Los desafíos para identificar a los proveedores adecuados fueron formidables, con el 71% de los pacientes adultos aún siendo atendidos por neurólogos pediátricos. Muchos médicos adultos carecían de conocimientos generales sobre el SD, pero los cuidadores percibían que los médicos adultos no estaban dispuestos a escuchar a los cuidadores y pocos se sentían cómodos acomodando a pacientes con discapacidades intelectuales y comportamientos desafiantes. Los programas comunitarios a menudo excluían a los pacientes con SD, y las disparidades en la atención médica rural crearon barreras adicionales. El análisis produjo recomendaciones para mejorar el proceso de transición, incluida la creación de un puesto de navegante de transición certificado en el entorno clínico.

Los hallazgos apoyan la conclusión de que cuidar a un niño con SD está asociado con una carga humanística significativa y costos directos. Sin embargo, debido en parte a la escasez de estudios, así como a la falta de medidas de dominios de carga específicos, queda mucho por saber sobre la carga del cuidado deniños con SD. Para abordar las importantes lagunas de conocimiento en esta área, se necesitan investigaciones que: (1) identifiquen los dominios específicos de los cuidadoresvidas que se ven afectadas por el cuidado de un niño con SD; (2) identificar o, si es necesario, desarrollar medidas de impacto de la prestación de cuidados en esta área; (3) identificar los factores que influyen en la carga de cuidados con SD; (4) desarrollar y evaluar la eficacia de los tratamientos para reducir el impacto negativo del SD y sus comorbilidades en los cuidadores del SD; (5) cuantificar los costos médicos directos asociados con el SD y las comorbilidades del SD e identificar los factores que influyen en estos costos; y (6) cuantificar y explorara fondo los costos indirectos del DS. La investigación que aborde estos objetivos proporcionará la base empírica necesaria para mejorar la calidad de vida de los niños con SD y sus familias.

En varios de estos síndromes, se informa el trastorno del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), dos trastornos con deficiencias cognitivassociales. Existe una fuerte evidencia de déficits cognitivos sociales en la epilepsia miodónica juvenil (JME). También hay una cantidad considerable de evidencia de tales déficits en varios síndromes que pueden estarasociados con el TEA o el TDAH, incluido el síndrome de West (WS), el síndrome de Dravet (SD) y el síndrome de Landau-Kleffner (LKS). Sin embargo, la evidencia es de calidad variable e incompleta en toda la gama de síndromes de epilepsia infantil. En algunos síndromes, la epilepsia infantil aumenta sustancialmente el riesgo de deterioro cognitivo social grave, que puede persistir después de que remiten las convulsiones. Este artículo presenta una descripción general de la investigación actual sobre la cognición social en la epilepsia infantil, con un enfoque particular en los síndromes con una alta prevalencia de comorbilidades autistas y conductuales. Los deterioros cognitivos sociales representan un desafío adicional considerable para los pacientes y los cuidadores. El diagnóstico y la intervención tempranos podrían mejorar significativamente los resultados cognitivos sociales a largo plazo, destacando la necesidad de una mayor conciencia entre los médicos sobre este importante tema.

En este artículo, diseñamos un estudio transversal para examinar el fenotipo cognitivo de los niños afectados por el SD desde una perspectiva del neurodesarrollo. Reportamos medidas para procesos cognitivos tanto básicos (percepción auditiva, procesamiento visual y fonológico, coordinación motora) como de orden superior (producción verbal, categorización, y función ejecutiva) en dos grupos de edad de niños con SD (M = 8.8 y M = 14.1) y niños de control de la misma edad cronológica. Los resultados mostraron un importante retraso cognitivo en los niños con SD con respecto a los controles tanto en las habilidades cognitivas básicas como en las de orden superior, con un mejor resultado general en las tareas que requerían procesar material visual (memoria visual y categorización) que en las tareas que involucraban material verbal. Además, el desempeño de losniños con SD en ciertas tareas básicas (memoria visual) se correlacionó con el desempeño en tareas complejas (categorización). Estos hallazgos fomentan la promoción de una identificación temprana no solo de las características clínicas sino también cognitivas en los niños con SD desde etapas muy tempranas de desarrollo con el fin de optimizar su resultado en el desarrollo neurológico.

En casos dudosos, cuando las crisis convulsivas se repiten y se prolongan, abogo por un tratamiento temprano bajo la presunción de que puede ser Síndrome de Dravet, de modo que se puedan evitar complicaciones como el estado epiléptico o el uso inadecuado de fármacos antiepilépticos. La aparición de fotosensibilidad es difícil de cuantificar porque es variable y depende de la inclusión o exclusión de la sensibilidad al patrón y el efecto de cierre ocular. Pueden existir diferencias entre países, pero en nuestra experiencia es mucho más frecuente que el 10% de los casos. El segundo paso es el uso del tratamiento adecuado. Como demuestra R. Nabbout, el desarrollo de estiripentol supuso un gran avance en el tratamiento, ya que es el único fármaco que ha demostrado eficacia en estudios clínicos doble ciego. Espero que los estudios en curso conduzcan a su uso más amplio en más pacientes y que se desarrollen otros medicamentos nuevos. El tercer paso es abordar la carga de la enfermedad en las familias. P. Camfield, en su presentación de los problemas familiares, ha considerado este aspecto de manera realista. En los pacientes más graves, la colocación de un catéter permanente es sin duda un medio para prevenir el estado epiléptico. La designación de uno de los padres como "de guardia" para el niño afectado y el otro para los hermanos es otra buena sugerencia. El cuarto paso es comprender los factores responsables del deterioro cognitivo, explicados por R. Guerrini, y brindar a las familias toda la asistencia posible para disminuir este riesgo. La distribución de los niveles cognitivos depende del momento en que se evaluó a los pacientes. Los datos actualizados tienden a indicar que los diagnosticados recientemente parecen tener un declive menos severo que los diagnosticados hace mucho tiempo, quizás como resultado de un mejor manejo del paciente.

La utilización de la atención médica por parte del paciente se midió mediante preguntas modificadas de la Encuesta Nacional de Entrevistas de Salud; La productividad laboral del cuidador y el deterioro de la actividad se midieron mediante preguntas modificadas del cuestionario de productividad laboral y deterioro de la actividad. Los costos directos se calcularon multiplicando las tasas de utilización dela atención médica informadas por el cuidador por el costo unitario medio para cada categoría de utilización de la atención médica. Los costos indirectos incluyeron la pérdida de productividad, la pérdida de ingresos y la pérdida de tiempo libre. Resultados: La encuesta se envió por correo electrónico a 60 cuidadores de SD, de los cuales respondieron 34 (tasa de respuesta del 57%). Los costos directos en promedio fueron $ 27,276 (intervalo del 95%: $15,757, $ 41,904) por paciente con SD. Las hospitalizaciones ($ 11,565 al año) y las visitas de atención médica domiciliaria ($ 9894 al año) fueron factores de costos sustanciales. Además, los cuidadores informaron que dedicaron mucho tiempo a brindar atención a una persona con SD. Este tiempo del cuidador resultó en costos indirectos anuales promedio de $ 81,582 (intervalo del 95%: $ 57,253,$ 110,151), lo que resultó en una carga financiera anual total promedio de $ 106,378 (intervalo del 95%: $78,894, $ 137,906). Conclusión: El Síndrome de Dravet da como resultado una utilización sustancial de la atención médica, una carga financiera y un compromiso de tiempo. Establecer evidencia sobre la carga financiera del SD es esencial para comprender el impacto general del SD, identificar áreas potenciales para las necesidades de apoyo y evaluar el impacto de los tratamientos novedosos a medida que estén disponibles. Según los hallazgos del estudio, las visitas domiciliarias, las hospitalizaciones y la pérdida de productividad y tiempo libre de los cuidadores son dominios clave para las evaluaciones económicas del SD. Las investigaciones futuras deberían ampliar estas estimaciones para incluir la posible utilización adicional de la atención médica por parte del cuidador con SD.

La duración y gravedad de las convulsiones inducidas térmicamente y la frecuencia de las convulsiones espontáneas disminuyeron sustancialmente. El tratamiento con dosis más bajas de CBD también mejoró los déficits de interacción social de tipo autista en ratones con SD. El rescate fenotípico se asoció con la restauraciónde la excitabilidad de las interneuronas inhibidoras en la circunvolución dentada del hipocampo, un área importante para la propagación de las convulsiones.También, se observó una excitabilidad reducida de las neuronas granulares dentadas en respuesta a fuertes estímulos despolarizantes. Los efectos beneficiosos del CBD sobre la neurotransmisión inhibitoria fueron imitados y ocluidos por un antagonista de GPR55, lo que sugiere que los efectos terapéuticos del CBD están mediados a través de este receptor acoplado a proteína G activado por lípidos. Nuestros resultados proporcionan evidencia preclínica crítica que respalda el tratamiento de la epilepsia y los comportamientos autistas relacionados con el SD con CBD. También, presentamos el antagonismo de GPR55 como un posible enfoque terapéutico al ilustrar sus efectos beneficiosos en ratones SD. Nuestro estudio proporciona evidencia preclínica esencial necesaria para construir una base científica sólida para un mayor uso medicinal del CBD.

Comparte muchas características con el SD: edad de inicio, desarrollo normal antes del inicio, sensibilidad a la fiebre, deterioro cognitivo durante el tiempo, resistencia a los medicamentos. Basándonos en las numerosas similitudes entre el SD y la epilepsia relacionada con PCDH19, probamos el estiripentol en una paciente de nueve años y medio con epilepsia resistente relacionada con PCDH19, como tratamiento adicional al valproato y clobazam. Tuvo una eficacia sorprendente ya que la paciente tuvo un período libre de crisis de dos años y diez meses, como nunca en su historial de epilepsia. Hasta la fecha, los ensayos clínicos de estiripentol siempre se han centrado en el SD. La delimitación de nuevos síndromes epilépticos, como epilepsia relacionada con PCDH19, abre nuevos escenarios para la utilización de este DEA. Este caso clínico sugiere una buena respuesta de la epilepsia relacionada con PCDH19 al estiripentol. Sin embargo, son necesarios más casos y sobre todo ensayos clínicos para confirmar este resultado.

La eficacia de la DC se midió por la frecuencia de las convulsiones antes y después de la dieta. Además, el desarrollo neuropsicológico de los niños, según lo evaluado por el programa de desarrollo de Gesell, se comparó entre el grupo DC y ungrupo no DC. Resultados: Después de 3, 6, 12, 18, 24 y 30 meses, 92.3%, 84.6%, 46.2%, 30.8%, 19.2% y 19.2% permanecieron en el DC, mientras que 38.4%, 34.6%, 38.4%, 23.0%, 15.4% y 15.4% mostraron una reducción> 50% en las convulsiones. Las subpuntuaciones de la edad de desarrollo (ED) de 12 niños, según lo medido por el programa de desarrollo de Gesell, aumentaron después del comienzo de la DC. Sin embargo, las subpuntuaciones del cociente de desarrollo de los niños (CD) (ajustadas por edad) disminuyeron después de DC. En el grupo sin DC (40 participantes), también se observó un aumento de las subpuntuaciones de CD y una disminución de las subpuntuaciones de CD. Los resultados no encontraron diferencias en los cambios de las subpuntuaciones de CD a lo largo del tiempo entre los dos grupos. Las subpuntuaciones CD después de la dieta en el grupo DC (20 participantes) no difirieron significativamente en comparación con las subpuntuaciones CD a la misma edad en el grupo sin DC (20 pacientes) (prueba t). Conclusiones: Las subpuntuaciones de ED de 12 niños en el grupo DC aumentaron después de DC; en comparación con el del grupo sin DC, no se observaron diferencias significativas con respecto a los cambios de la subpuntuación CD a lo largo del tiempo. Los efectos sobre los resultados del desarrollo cognitivo y neuropsicológico de la DC para los niños que viven con el SD requieren más estudios.

Se calcularon los costes para los cinco países europeos (UE5) (Francia, Alemania, Italia, España y Reino Unido) y se compararon los pacientes con una carga actual alta y baja de convulsiones. Los costos de atención médica directos y los costos de bolsillo se calcularon utilizando los costos de los servicios de salud informados en la literatura y los costos informados por los participantes, respectivamente. Resultados: Los costos anuales directos del manejo de los síntomas no relacionados con las convulsiones ($7929) contribuyeron a aproximadamente el 50% de todos los costos (incluida la medicación). Excluyendo los medicamentos, los costos no relacionados con las convulsiones dominaron los costos de la atención. El costo para los pacientes con una alta carga de convulsiones fue mayor para el uso de la atención médica relacionada con las convulsiones y la fisioterapia, pero menor para otras terapias. La mayoría (80%) de los cuidadores informaron una influencia en sus elecciones de carrera y el 28% de los que estaban en el trabajo habían perdido más de tres días laborales en las últimas cuatro semanas debido a las necesidades rutinarias o de emergencia de su hijo. Los cuidadores tenían poco tiempo libre, dependían del apoyo y el respiro de los miembros de la familia, y experimentaban estrés emocional e incertidumbre sobre las futuras necesidades de atención médica de su hijo. Conclusión: Las familias que cuidan a un paciente con SD manejan impactos sociales y económicos considerables. Los costos directos totales de los pacientes con SD (excluidos los medicamentos) son impulsados por el uso de atención médica no relacionada con las convulsiones y la alta carga de las convulsiones se asocia con mayores costos de atención médica.

Varias cuestiones peculiares de la enfermedad que se deben afrontar al tratar con el paciente son: (1) SMEI es una enfermedad "en evolución" que aparece en un niño por lo demás sano con síntomas que aparecen y mutan durante el curso de la enfermedad; (2) la gravedad de la enfermedad no es completamente predecible al inicio y parece ser específica de cada individuo; (3) las convulsiones son invariablemente resistentes a los medicamentos y la ausencia de convulsiones no es un objetivo realista; y (4) además de las convulsiones, muchos otros problemas clínicos invalidantes, incluido el deterioro cognitivo, los trastornos del comportamiento y una serie de comorbilidades caracterizan el curso de la enfermedad. El cuidado integral debe ser guiado por el médico y centrado en el paciente e implica un abordaje multidisciplinario a construir en torno a los niños y cuidadores, quienes necesitan ser guiados en los pasos del diagnóstico, tratamientos y manejos de las diversas comorbilidades.

Los pacientes con SD requieren apoyo y supervisión intensivos por parte de un cuidador, lo que tiene un impacto significativo tanto en la vida de los pacientes como de los cuidadores. Este estudio tuvo como objetivo identificar conceptos básicos para medir el impacto tanto en los pacientes como en los cuidadores en futuros ensayos clínicos de SD. Métodos: Se realizaron entrevistas de obtención de conceptos cualitativos con cuidadores y profesionales de la salud involucrados en el cuidado de niños con SD (de 2 a 18 años) en Francia para identificar conceptos importantes relacionados con el impacto global del SD. Las entrevistas exploraron una variedad de conceptos, incluidos desencadenantes, síntomas, impactos y estrategias de afrontamiento, a partir de los cuales se desarrolló un modelo conceptual. Un panel de consenso de Delphi con ocho expertos clínicos internacionales tuvo como objetivo identificar criterios de valoración importantes y relevantes. Resultados: Las convulsiones fueron el síntoma más comúnmente informado con el SD que afecta aún más el funcionamiento cognitivo y conductual de los niños. Los cuidadores identificaron conceptos de impacto no informados por los profesionales de la salud. Ambos grupos describieron impactos adicionales en miembros de la familia más amplios y modificaciones en el hogar. Los expertos clínicos acordaron la inclusión de cinco conceptos relevantes para el paciente y el cuidador para la medición en futuros ensayos clínicos de SD en un criterio de valoración compuesto. Los cinco conceptos para lainclusión fueron: convulsiones, comunicación expresiva del niño, comunicación receptiva del niño, impacto en las actividades diarias y funcionamiento social del cuidador. Conclusiones: Este estudio mostró que el impacto potencial más amplio del SD se extiende más allá del de las convulsiones, lo que demuestra que existe la necesidad de medir conceptos adicionales relevantes para elpaciente y el cuidador en ensayos clínicos para identificar completamente el valor de las intervenciones terapéuticas.

Métodos: Se inscribieron en el estudio nueve niños con SD sin mayores alteraciones conductuales y con habilidades cognitivas compatibles con la evaluación de habilidades cognitivas específicas (CI> 45), en paralelo con otro grupo de nueve pacientes epilépticos (criptogénicos o sintomáticos con lesiones cerebrales menores) ingresaron consecutivamente en el hospital emparejados por edad cronológica y coeficiente intelectual. Todos los casos fueron sometidos a examen neurológico, monitorización de EEG a largo plazo,neuroimagen y análisis genético, así como una evaluación neuropsicológica que incluyó habilidades cognitivas específicas. Resultados: En el examen neurológico, 8 de los 9 pacientes con SD presentaban signos cerebelosos, que eran leves en seis y más graves en los otros dos casos. Los pacientes con SD tenían una discrepancia constante entre las escalas de ítems verbales y de desempeño (mejor verbal que visual-espacial) que no se encontró en el grupo control. En cuanto a la competencia cognitiva específica, los pacientes con SD se diferencian del grupo de control en el patrón de defectos cognitivos que involucran cuatro áreas principales de habilidades cognitivas (a) lenguaje expresivo con comprensión relativamente escasa, (b) organización visual-espacial, (c) función ejecutiva defectos, (d) trastornos del comportamiento. Conclusiones: El patrón de dificultades cognitivas encontrado en pacientes con SD es consistente con lo reportado en la literatura como síndrome cognitivo cerebeloso y puede explicar un posible origen cerebeloso (al menos como cofactor) del deterioro cognitivo observado en pacientes con SD, como se sugiere por otros estudios clínicos y experimentales.

Resultados: Todos los pacientes presentaron trastornos de conducta y retraso mental, leve en seis casos, moderado en siete y severo en los siete restantes. Entre los pacientes con retraso leve, la función visual, en particular, las habilidades visuo-motoras resultaron mayormente deterioradas en las subpruebas de Wechsler, mientras que las habilidades verbales se conservaron relativamente. Por el contrario, se observó un deterioro cognitivo general en pacientes con retraso moderado y grave. Conclusiones: Nuestros pacientes adolescentes con SD comparados con otras series de diferentes edades (niñez temprana, edad adulta) sugieren una progresividad de los signos neurológicos y neuropsicológicos. Un defecto visuomotor y una preservación relativa de las habilidades verbales, como lo que se ha encontrado en informes anteriores de pacientes más jóvenes, todavía son evidentes en los casos de deterioro leve. Por tanto, se puede sugerir la progresión en el tiempo de estos casos hacia un deterioro generalizado, pero solo estudios longitudinales pueden confirmarlo. Hubo una posible responsabilidad de algunos trastornos epilépticos en el empeoramiento del resultado neuropsicológico (crisis mioclónicas tempranas y ausencias atípicas, así como lentitud de fondo EEG persistente en los últimos 3 años).

Métodos: Las respuestas al cuestionario de 93 pacientes con SD y sus cuidadores se compararon por edad y género con las respuestas de 93 pacientes con ERD y 93 con RS recopilados en estudios independientes, y se compararon entre los principales componentes de la CdV, costos directos (visitas de pacientes, uso de medicamentos, atención nivel, equipo médico y tratamientos auxiliares) y costos indirectos (dejar el trabajo, reducción de horas de trabajo, días perdidos).

Resultados: Los costes directos totales medios fueron más altos para los pacientes con SD (4864 € [mediana de 3564 €] frente a 3049 € [mediana de 1506 €] para ERD [excluyendo valores atípicos], P = 0,01; y 1007 € [mediana de 311 €], P < 0,001 para RS ). La pérdida de productividad total durante 3 meses fue mayor entre los cuidadores de SD pediátrico (4757 €, mediana de 2841 €), en comparación con los de ERD (1541 €, P < 0,001; mediana de 0 €) y los pacientes con RS (891 €, P < 0,001; mediana 0 €). Las proporciones de cuidadores con empleo fueron similares entre los grupos (62 % DS, 63 % DRE y 63 % SR), pero los cuidadores con SD tenían más probabilidades de experimentar cambios en su situación laboral, como renunciar a su trabajo (40 % SD frente a 16 % ERD y 9% RS, P < 0,001 en ambas comparaciones). Las puntuaciones KINDL fueron significativamente más bajas para los pacientes con SD (62 frente a 74 y 72, p < 0,001 en ambas comparaciones) y más bajas que para la población alemana promedio (77). Las puntuaciones del EQ-5D de los cuidadores pediátricos en todas las cohortes fueron comparables con las normas de la población, pero más cuidadores con SD experimentaron síntomas depresivos de moderados a graves (24 % frente a 11 % y 5 %). La puntuación media del Inventario de Depresión de Beck (BDI-II) fue significativamente más alta en los cuidadores con SD que en cualquiera de los otros grupos (P < 0,001).

Métodos: Se administró un cuestionario retrospectivo validado de 3 a 12 meses y un diario prospectivo de 3 meses que evaluaba las características clínicas, la calidad de vida y los costos directos, indirectos y de bolsillo (OOP) a los cuidadores de pacientes con SD en toda Alemania. Resultados: Los cuidadores de 93 pacientes (edad media 10,1 años, ±7,1, rango 15 meses-33,7 años) enviaron cuestionarios y 77 diarios prospectivos. La mayoría de los pacientes (95%) experimentó al menos una convulsión durante los 12 meses anteriores y el 77% un estado epiléptico (SE) al menos una vez en la vida. Más del 70% de los pacientes tenían problemas de comportamiento y retraso en el desarrollo del habla y más del 80% síntomas de déficit de atención y alteración de las habilidades motoras y la coordinación del movimiento. La CdV de los pacientes fue inferior a la de la población general y el 45 % de los cuidadores presentaba algún tipo de síntoma depresivo. Los costes sanitarios directos trimestrales fueron una media de 6.043€ ± 5.825€ (mediana 4.054€, IC 4.935€-7.350€) por paciente. Los costes de hospitalización formaron la categoría de costes más importante (28 %, 1702 € ± 4315 €), seguidos de las prestaciones de grado asistencial (19 %, 1130 € ± 805 €), costes de fármacos antiepilépticos (FAE) (15 %, 892 € ± 1.017 €) y tratamientos complementarios (9 %, 559 € ± 503 €). Los costes indirectos totales fueron 4.399€ ± 4.989€ (mediana 0€, IC 3466€-5551€) en madres y 391€ ± 1.352€ (mediana 0€, IC 195€-841€) en padres. En el análisis univariado, la frecuencia de las convulsiones, la experiencia de EE, el nivel de atención de enfermería y los síntomas adicionales graves se asociaron con los costos directos totales de atención médica. Los síntomas adicionales graves fueron el único factor explicativo significativo de forma independiente en un análisis multivariado. Conclusiones: este estudio durante un período de hasta 15 meses reveló costos de atención médica directos e indirectos sustanciales del SD en Alemania y destaca la calidad de vida relativamente baja del paciente y el cuidador en comparación con la población general.

Métodos: Se administró un cuestionario retrospectivo validado de 3 a 12 meses y un diario prospectivo de 3 meses que evaluaba las características clínicas, la calidad de vida y los costos directos, indirectos y de bolsillo (OOP) a los cuidadores de pacientes con SD en toda Alemania. Resultados: Los cuidadores de 93 pacientes (edad media 10,1 años, ±7,1, rango 15 meses-33,7 años) enviaron cuestionarios y 77 diarios prospectivos. La mayoría de los pacientes (95%) experimentó al menos una convulsión durante los 12 meses anteriores y el 77% un estado epiléptico (SE) al menos una vez en la vida. Más del 70% de los pacientes tenían problemas de comportamiento y retraso en el desarrollo del habla y más del 80% síntomas de déficit de atención y alteración de las habilidades motoras y la coordinación del movimiento. La CdV de los pacientes fue inferior a la de la población general y el 45 % de los cuidadores presentaba algún tipo de síntoma depresivo. Los costes sanitarios directos trimestrales fueron una media de 6.043€ ± 5.825€ (mediana 4.054€, IC 4.935€-7.350€) por paciente. Los costes de hospitalización formaron la categoría de costes más importante (28 %, 1702 € ± 4315 €), seguidos de las prestaciones de grado asistencial (19 %, 1130 € ± 805 €), costes de fármacos antiepilépticos (FAE) (15 %, 892 € ± 1.017 €) y tratamientos complementarios (9 %, 559 € ± 503 €). Los costes indirectos totales fueron 4.399€ ± 4.989€ (mediana 0€, IC 3466€-5551€) en madres y 391€ ± 1.352€ (mediana 0€, IC 195€-841€) en padres. En el análisis univariado, la frecuencia de las convulsiones, la experiencia de EE, el nivel de atención de enfermería y los síntomas adicionales graves se asociaron con los costos directos totales de atención médica. Los síntomas adicionales graves fueron el único factor explicativo significativo de forma independiente en un análisis multivariado. Conclusiones: este estudio durante un período de hasta 15 meses reveló costos de atención médica directos e indirectos sustanciales del SD en Alemania y destaca la calidad de vida relativamente baja del paciente y el cuidador en comparación con la población general.

Se incluyeron preguntas modificadas de la Encuesta Nacional de Entrevistas de Salud (NHIS, por sus siglas en inglés) para evaluar los desafíos logísticos asociados con la coordinación de la atención médica. Resultados: Treinta y cuatro cuidadores primarios respondieron y 30/34 encuestados completaron la encuesta. De OCBS, brindar transporte, cuidado personal y tareas domésticas adicionales requería el mayor compromiso de tiempo del cuidador; los arreglos para el cuidado de los niños, la comunicación y el manejo de los problemas de comportamiento presentaron la mayor dificultad. Los dominios de EuroQoL 5D-5L con mayor impacto en los cuidadores (0=ninguno, 5=incapaz/extremo) fueron ansiedad/depresión (70 % de los encuestados ≥problemas leves, 34 %≥moderados) y malestar/dolor (57 % de los encuestados≥ problemas leves, 23%≥moderados). La puntuación media de la escala analógica visual (EVA) de salud general EQ-5D (0 = muerte; 100 = salud perfecta) fue de 67 (rango, 11-94). Encuestados que puntuaron < 65 tenían de dos a cuatro veces más probabilidades de informar ≥moderado tiempo dedicado y dificultad para manejar los problemas de comportamiento del niño y ayudar a caminar, lo que sugiere que los niños con SD con altos grados de problemas motores o del neurodesarrollo tienen un impacto especialmente alto en la salud del cuidador. Conclusiones: El cuidado de pacientes con SD genera cargas físicas, emocionales y de tiempo para los cuidadores. Los servicios de apoyo para las familias con SD se identifican para resaltar una necesidad insatisfecha de tratamientos para el SD.

Catorce pacientes fueron evaluados utilizando la Escala de Inteligencia de Wechsler para Niños (WISC) y las Escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland (VABS); 6 pacientes no pudieron ser evaluados con el WISC y fueron evaluados solo con VABS, y uno fue evaluado solo con WISC. Los datos relativos a la epilepsia se recogieron retrospectivamente. Se utilizó el análisis estadístico (orden de clasificación de Spearman y coeficiente de correlación de Pearson) para correlacionar las características de la epilepsia temprana con las puntuaciones cognitivas y adaptativas. canal de sodio, La subunidad alfa neuronal tipo 1 (SCN1A) estaba mutada en 19 de 21 pacientes. Después de la edad de 6 años, ninguno de los pacientes con SD tenía un cociente intelectual (CI) normal usando WISC (edad en el período de prueba: media = 100 ± 5; mediana = 105 meses; CI total promedio = 47 ± 3; n = 15) . Sólo cinco pacientes tenían un CI verbal y/o no verbal superior a 60 (puntos). Su perfil cognitivo se caracterizó por un déficit de atención, incapacidad para inhibir respuestas impulsivas, respuestas perseverantes y déficit en la función de planificación. Al administrar las Escalas de comportamiento adaptativo de Vineland en el mismo período, mostramos que las habilidades de socialización eran significativamente más altas que las habilidades de comunicación y autonomía (edad en el período de prueba: media = 100 ± 4; mediana = 100 meses; n = 20). No encontramos ninguna correlación significativa entre el CI o cociente de desarrollo evaluado entre los 6 y los 10 años y los parámetros cuantitativos y cualitativos de epilepsia durante los dos primeros años de vida en este pequeño grupo de pacientes. A pesar de un déficit cognitivo global moderado en este grupo de pacientes, las Escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland describieron un perfil adaptativo/conductual con bajas capacidades de comunicación y autonomía, mientras que las habilidades de socialización estaban más conservadas. Este perfil era diferente al que normalmente se encuentra en pacientes jóvenes con autismo y puede requerir intervenciones específicas.

La encuesta se presentó a padres pertenecientes a un grupo de Facebook dedicado a compartir información sobre el uso de cannabis enriquecido con cannabidiol para tratar las convulsiones de sus hijos. Diecinueve respuestas cumplieron con los siguientes criterios de inclusión para el estudio: un diagnóstico de epilepsia y uso actual de cannabis enriquecido con cannabidiol. Trece niños tenían Síndrome de Dravet, cuatro tenían síndrome Doose y uno tenía síndrome Lennox-Gastaut y epilepsia idiopática. La cantidad promedio de medicamentos antiepilépticos (FAE) probados antes de usar cannabis enriquecido con cannabidiol fue de 12. Dieciséis (84 %) de los 19 padres informaron una reducción en la frecuencia de las convulsiones de sus hijos mientras tomaban cannabis enriquecido con cannabidiol. De estos, dos (11 %) informaron ausencia total de convulsiones, ocho (42 %) informaron una reducción superior al 80 % en la frecuencia de las convulsiones y seis (32 %) informaron una reducción de las convulsiones del 25 al 60 %. Otros efectos beneficiosos incluyeron un mayor estado de alerta, un mejor estado de ánimo y un mejor sueño. Los efectos secundarios incluyeron somnolencia y fatiga. Nuestra encuesta muestra que los padres están usando cannabis enriquecido con cannabidiol como tratamiento para sus hijos con epilepsia resistente al tratamiento. Debido al creciente número de estados que permiten el acceso al cannabis medicinal, es probable que su uso sea una preocupación creciente para la comunidad de personas con epilepsia. Los datos de seguridad y tolerabilidad para el consumo de cannabis enriquecido con cannabidiol entre los niños no están disponibles. Se necesitan mediciones objetivas de una preparación estandarizada de cannabidiol puro para determinar si es seguro, bien tolerado y eficaz para controlar las convulsiones en esta población pediátrica con convulsiones difíciles de tratar.

Si bien la frecuencia y la gravedad de las convulsiones no se correlacionan con el grado de deterioro, la desaceleración de los ritmos cerebrales puede estar involucrada. Aquí investigamos el papel de Nav1.1 en los ritmos cerebrales y la cognición mediante la interferencia de ARN. Demostramos que la caída de Nav1.1 afecta las propiedades de disparo rápido y en ráfaga de las neuronas en el tabique medial in vivo. Se redujo la proporción de neuronas que dispararon sincronizadas en fase con las oscilaciones theta del hipocampo y se interrumpió la regulación septal medial del ritmo theta. Durante una tarea de memoria de trabajo, este déficit se caracterizó por una disminución en la frecuencia theta y se correlacionó negativamente con el rendimiento. Estos hallazgos sugieren un papel fundamental para Nav1.1 en la facilitación de las propiedades de disparo rápido en las neuronas, resaltan la importancia del control temporal preciso de la frecuencia theta para la memoria de trabajo e implican que los déficits de Nav1.1 pueden interrumpir el procesamiento de información en el SD a través de una desregulación de ritmos cerebrales.

Los pacientes con mutaciones SCN1A a menudo experimentan convulsiones febriles (FS) prolongadas en la vida temprana, lo que aumenta la posibilidad de que estos eventos puedan influir en la epileptogénesis y conducir a fenotipos adultos más graves. Para probar esta hipótesis, sometimos a ratones de 21 a 23 días de edad que expresaban la mutación humana SCN1A GEFS+ R1648H a hipertermia prolongada, y luego examinamos los fenotipos de convulsiones y comportamiento durante la edad adulta. Descubrimos que las FS en la vida temprana dieron como resultado latencias más bajas para las convulsiones inducidas, mayor gravedad de las convulsiones espontáneas, hiperactividad y deficiencias en el comportamiento social y la memoria de reconocimiento durante la edad adulta. El análisis biofísico de las preparaciones de cortes de cerebro reveló un aumento de la actividad epileptiforme en las neuronas piramidales CA3 junto con un aumento del potencial de acción, lo que proporcionó una base mecánica para el empeoramiento observado de los fenotipos adultos. Estos hallazgos demuestran el impacto negativo a largo plazo de los SF en los primeros años de vida en los resultados de la enfermedad. Esto tiene implicaciones importantes para el manejo clínico de esta población de pacientes y destaca la necesidad de intervenciones terapéuticas que podrían mejorar la progresión de la enfermedad.

Métodos: Se incluyeron en el estudio 116 pacientes (de 2 a 67 años de edad) afectados por convulsiones relacionadas con SCN1A. Ochenta y cinco eran pacientes con SD, 31 eran pacientes con epilepsia sin SD. Los problemas de comportamiento se midieron utilizando la Lista de verificación de comportamiento de niños/adultos (C/ABCL), la CVRS se midió utilizando el Modelo de medición del Inventario de calidad de vida pediátrica (PedsQL). Otras características se obtuvieron mediante evaluaciones clínicas, registros médicos y entrevistas telefónicas semiestructuradas con los padres. Las comparaciones entre pacientes con SD, pacientes sin SD y PG se calcularon por la bondad de ajuste exacta χ 2 análisis, las relaciones entre las subescalas se analizaron utilizando las correlaciones de Pearson, y el modelo conceptual se probó en un análisis de ruta. Resultados: (1) Los pacientes con SD muestran significativamente más problemas de conducta en comparación con los PG y los pacientes con epilepsia sin SD. Un total de 56,5% de los pacientes con SD puntuaron en el límite y rangos clínicos para problemas de comportamiento total. Los problemas de atención fueron los más frecuentes; El 62,3% de los pacientes con SD puntuaron en los rangos límite y clínico. La calidad de vida relacionada con la salud fue significativamente menor para los pacientes con SD en comparación con el PG y los pacientes sin SD. Los puntajes de funcionamiento físico y social fueron especialmente bajos y disminuyeron aún más en las categorías de mayor edad. (2) Los problemas de atención, agresión y comportamiento retraído estaban más relacionados con el funcionamiento social. Los problemas somáticos y la ansiedad/depresión estaban más relacionados con el funcionamiento emocional. (3) El deterioro cognitivo y los problemas de conducta fueron predictores independientes de peor CVRS en pacientes con SD, siendo los problemas de conducta el predictor más fuerte. La frecuencia de las convulsiones solo se relacionó indirectamente con la CVRS, mediada por el deterioro cognitivo. Implicaciones: La alta prevalencia de problemas de comportamiento en el SD y el impacto significativo en la calidad de vida (CdV), independientemente de los factores relacionados con la epilepsia, enfatizan la necesidad de un manejo y tratamiento activo de estos problemas y deben considerarse como parte del plan de manejo.

Nuestro grupo de estudio colaborativo italiano se estableció para formular una declaración de consenso sobre el manejo clínico de la dieta cetogénica, la selección de pacientes, la dieta precetogénica, el asesoramiento, el establecimiento y la aplicación de la inducción dietética de la cetosis, el manejo de seguimiento y eventual discontinuación de la dieta.

Objetivo: El objetivo del presente estudio fue revisar sistemáticamente los estudios que se han centrado en la prevalencia de cocientes cognitivos/de desarrollo (DQ) compatibles con discapacidad intelectual (DI), déficits en el comportamiento adaptativo, trastorno del espectro autista (TEA), déficit de atención trastorno de hiperactividad (TDAH) y dificultades de comportamiento. Un objetivo secundario fue considerar los posibles factores asociados con los resultados intelectuales y conductuales en personas con SD. Método: el 24 de septiembre de 2019 se llevó a cabo una revisión sistemática utilizando PubMed y Scopus siguiendo las pautas de Preferred Reporting Items for Systematic Review (PRISMA). La calidad del estudio fue calificada por dos investigadores utilizando las herramientas de evaluación de calidad de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Resultado: Veintinueve estudios cumplieron los criterios de inclusión. La prevalencia agrupada de DI fue del 86 % (rango entre estudios: 50 %-100 %). La prevalencia agrupada de TEA fue del 31 %. El nivel medio de conducta adaptativa estuvo más de 2 desviaciones estándar (DE) por debajo del promedio. La prevalencia de dificultades conductuales en los instrumentos estandarizados osciló entre el 37 % y el 100 %. El único factor consistentemente asociado con puntajes cognitivos más bajos fue la edad, ya que los niños mayores tenían puntajes cognitivos significativamente más bajos que los niños más pequeños. Para las dificultades de comportamiento, la asociación más consistente fue con una baja calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) con una mejor HRQoL asociada con menos dificultades de comportamiento. La calidad de los estudios fue casi universalmente mala o regular: 15/29 estudios se calificaron como "pobres", 13/29 estudios como "regulares" y 1 como "bueno". Discusión: La prevalencia de puntuaciones cognitivas compatibles con DI es muy elevada en el SD. Muchos pacientes también tienen déficits significativos en el comportamiento adaptativo, lo que destaca que la mayoría de los pacientes con SD cumplirán los criterios para DI. La prevalencia de TEA también parece ser más alta que la de la población general, pero los estudios muestran una amplia gama. Las dificultades de comportamiento son comunes, pero la mayoría de los estudios no han utilizado instrumentos adaptados a pacientes con bajo cociente intelectual/DQ (IQ/DQ). Ningún estudio utilizó instrumentos estandarizados para evaluar el TDAH. Pocos estudios han utilizado métodos estadísticos integrales para evaluar los posibles factores asociados con un peor resultado cognitivo y conductual. Conclusión: Debería ser rutinario el cribado de las dificultades cognitivas y conductuales de todos los pacientes con SD. Existe la necesidad de estudios más sólidos sobre los trastornos intelectuales y conductuales en pacientes con SD. Estos deben ser grandes estudios basados ​​en la población o multinacionales que empleen instrumentos estandarizados.

Métodos: Se realizó una búsqueda exhaustiva en MEDLINE, EMBASE y PsycINFO, así como un seguimiento de citas hacia adelante y hacia atrás. Un total de 45 artículos cumplieron con los criterios de inclusión. Se realizaron metanálisis de efectos aleatorios y los análisis de subgrupos evaluaron los resultados para personas con epilepsia (PWE) con buen pronóstico (p. ej., inteligencia normal, 'solo epilepsia') y mal pronóstico (p. ej., discapacidad intelectual, Síndrome de Dravet), y aquellos que se sometió a una cirugía de epilepsia en la infancia. Resultados: Entre todos los PWE, el 73% (intervalo de confianza [IC] 95%: 64-82%) completó la educación secundaria, el 63% (IC 95%: 56-70%) estaba empleado; 74% (IC 95%: 68-81%) no recibió asistencia financiera gubernamental; 32% (IC 95%: 25-39%) estaban en relaciones románticas; el 34% (IC95%: 24-45%) vivía de forma independiente; El 21 % (IC 95 %: 12-33 %) tenía hijos y el 79 % (IC 95 %: 71-87 %) tenía amigos cercanos. A las personas con epilepsia a menudo les fue peor en relación con los controles sanos. Entre los PWE con un buen pronóstico, un número comparable de estudios informó resultados similares/mejores en relación con los controles que informaron resultados más deficientes. El predictor más consistente de peores resultados fue la presencia de problemas cognitivos; los resultados de los estudios que evaluaron el control de las convulsiones fueron equívocos. Conclusión: las personas con epilepsia con un buen pronóstico pueden mostrar resultados sociales similares a los controles, aunque es difícil sacar conclusiones sólidas dada la literatura existente. El control de las convulsiones no garantiza mejores resultados. Se necesitan más estudios que evalúen los factores pronósticos y estudios con grupos de control para facilitar las comparaciones apropiadas.

Realizamos una revisión de alcance de la evidencia existente para mapear la comprensión actual de los perfiles de desarrollo cognitivo y conductual del SD y para resumir la evidencia en los marcos sugeridos. Hicimos búsquedas en PubMed, Scopus, PsycInfo, y MEDLINE para identificar los informes centrados en los déficits cognitivos o las anomalías conductuales en el SD publicados entre 1978 y el 15 de marzo de 2020. Seguimos las pautas Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews (PRISMA-ScR). Veintiún informes fueron seleccionados y tabulados por tres revisores independientes basados ​​en formularios de elegibilidad y extracción de datos predefinidos. Dieciocho informes proporcionaron evaluaciones de cocientes de inteligencia global con grados variables de deterioro cognitivo. Once informes analizaron la contribución de subelementos individuales a las puntuaciones cognitivas globales: estos informes mostraron un deterioro consistentemente mayor en las escalas de rendimiento en comparación con las verbales. Los estudios que evaluaron funciones cognitivas específicas demostraron deterioro del procesamiento visual temprano, habilidades motoras finas y gruesas, integración visomotora y auditivo-motora, procesamiento espacial, habilidades viso-atentivas, funciones ejecutivas y lenguaje expresivo. Las anomalías de comportamiento, informadas en 14 estudios, destacaron rasgos de tipo autista y trastornos de atención e hiperactividad, que mejoraron ligeramente con la edad. El perfil cognitivo en el SD y algunas anomalías conductuales y motoras pueden encerrarse dentro de un marco teórico unificado de las tres hipótesis principales propuestas: un déficit generalizado de integración sensoriomotora, que abarca una disfunción del circuito occipitoparietofrontal (corriente dorsal) y un déficit cerebeloso coexistente.

El propósito de este estudio fue facilitar grupos focales y entrevistas con un grupo internacional de expertos médicos y cuidadores para identificar los dominios más importantes que deben evaluarse en una medida del impacto del cuidador. Diez subdominios específicos surgieron de las discusiones del panel, que podrían clasificarse en las cuatro categorías generales de salud física, salud mental, función social y recursos financieros. Los cuidadores destacaron el impacto en los subdominios de sueño y fatiga como los más críticos. Una revisión de las medidas de impacto existentes en el cuidador confirmó que actualmente no hay ninguna medida disponible que evalúe todos estos dominios relevantes, lo que indica la necesidad de desarrollar tal medida. Los hallazgos actuales destacan los efectos significativos en la vida del cuidado de un niño con epilepsia grave y pueden usarse para informar el desarrollo de dicha herramienta.

Los ataques epilépticos tienden a volverse menos frecuentes y menos severos después de la niñez. La sensibilidad a la fiebre (variaciones de temperatura) persiste a lo largo del curso clínico del SD, pero su impacto en la frecuencia y gravedad de las convulsiones es más leve que en la infancia. Convulsiones convulsivas generalizadas, en su mayoría informadas como convulsiones tónico-clónicas generalizadas (GTCS), fueron el único tipo de convulsión observado en casi todos los pacientes, a menudo con un inicio focal. Son menos frecuentes que en la infancia y mayoritariamente nocturnas. Algunas de estas crisis convulsivas mayores tienen aspectos menos típicos, por ejemplo, posturas tónicas bilaterales o asimétricas, seguidas en algunos casos por un estado vibratorio tónico o movimientos clónicos (Oguni et al., Brain Dev 2001;23:736-748; Akiyama et al. al., Epilepsia 2010;51:1043-1052). Otras convulsiones como las convulsiones mioclónicas, las ausencias atípicas y las convulsiones parciales complejas (CPS) son menos comunes en la edad adulta: entre nuestros 24 pacientes, solo 6 tuvieron ausencias atípicas, y una convulsión mioclónica y una convulsiones focales complejas. El electroencefalograma (EEG) también cambia con la edad, pero sigue siendo múltiple y heterogéneo, interictal e ictalmente. La fotosensibilidad y la sensibilidad al patrón también mostraron una tendencia a desaparecer antes de los 20 años. Las anomalías motoras son comunes. Las características del cerebelo, que incluyen ataxia, disartria, temblor de intención y trastorno del movimiento ocular, se vuelven más prominentes. La capacidad para caminar se ve muy afectada, a menudo debido a signos ortopédicos como cifosis, cifoescoliosis, pies planos o patas en garra. Esta sintomatología fue menor durante la infancia y empeoró durante y después de la adolescencia, a pesar de la fisioterapia. El retraso mental varió de moderado a severo, con predominio del trastorno del lenguaje, y algunos pacientes tenían un trastorno de personalidad importante, etiquetado como autista o psicótico. La dependencia en la edad adulta es casi constante: solo 3 de nuestros 24 pacientes adultos vivían de forma independiente.

Los cuidadores primarios completaron medidas estandarizadas con respecto al comportamiento, el estado psicológico, el funcionamiento adaptativo y las habilidades sociales de los participantes, incluida su participación en los servicios de intervención. Resultados: La cohorte comprendía 45 pacientes, de 2 a 30 años de edad. El funcionamiento intelectual varió desde un intelecto promedio hasta una discapacidad intelectual profunda, con una disminución en el funcionamiento cognitivo y adaptativo con la edad. Solo 6 niños pudieron completar toda la batería neuropsicológica y mostraron una variedad de perfiles cognitivos. Cinco de los 6 participantes obtuvieron puntajes dentro del rango promedio en Reconocimiento de afectos y 5/6 en las pruebas de Percepción visual libre motora. Veintiún (58%) participantes tenían déficits en habilidades sociales y 18/27 (67%) en comunicación social, con 10 participantes, que aún no tenían un diagnóstico de trastorno del espectro autista (TEA), dando positivo por déficits de comunicación social . Los problemas de conducta fueron reportados con frecuencia, con problemas de atención en 24 (65%) y atipicidad en 25 (70%). A pesar de esto, Conclusiones: El funcionamiento cognitivo varía notablemente en las personas con síndrome de Dravet, y algunos pacientes muestran un deterioro global mientras que otros tienen un perfil neuropsicológico discordante. Los problemas conductuales, psicológicos, sociales y TEA son comunes. Los déficits sociales deben revisarse para identificar a aquellos que justifican una evaluación de TEA. La identificación temprana de los trastornos psicológicos y del comportamiento y el uso específico de la intervención psicológica son componentes esenciales de la atención holística en el síndrome de Dravet.

Incluía su experiencia en el diagnóstico, las convulsiones y los efectos adversos relacionados con el tratamiento. Los cuidadores también completaron la encuesta PedsQL, que mostró los problemas más importantes. La encuesta recibió 55 respuestas de cuidadores de pacientes con SD (de 2 a 25 años). Resultados: Antes del diagnóstico de SD, el 85% de los pacientes presentaba un estado epiléptico de más de 30 min de duración, y la frecuencia de las crisis (principalmente tónico-clónicas o hemiconvulsiones) oscilaba entre 2 por semana y cientos por día. Tras el diagnóstico de SD, los pacientes permanecieron en politerapia (fármacos recomendados en SD). Antes del diagnóstico, algunos de ellos habían estado tomando bloqueadores de los canales de sodio. La mayoría de los pacientes experimentaron muchos efectos adversos, incluyendo agresión y pérdida de apetito. La frecuencia de efectos adversos estuvo relacionada con el número de fármacos utilizados en esa terapia, lo que tuvo impacto en los resultados del formulario PedsQL, particularmente en lo que se refiere a las esferas física y social. Las estancias en la unidad de cuidados intensivos por estado epiléptico grave también influyeron en los resultados del formulario PedsQL. Conclusiones: Se debe asesorar a las familias sobre estrategias no farmacológicas para reducir el riesgo de convulsiones, incluida la evitación de los desencadenantes que comúnmente inducen las convulsiones (incluida la hipertermia, luces y patrones intermitentes, anomalías del sueño). Además de abordar las convulsiones, la atención holística de un paciente con síndrome de Dravet debe involucrar a un equipo multidisciplinario que incluya especialistas en terapia física, ocupacional y del habla, neuropsicología, trabajo social.

Nuestro enfoque evita la complejidad combinatoria de examinar todas las combinaciones de fármacos. Desarrollamos una plataforma de alta velocidad capaz de obtener imágenes de más de 15000 neuronas en 50 ms para mapear la conectividad funcional del cerebro completo en un gran número de vertebrados en muchas condiciones. Al examinar un panel de medicamentos en un modelo de pez cebra del síndrome de Dravet humano, mostramos que incluso los medicamentos con mecanismos de acción relacionados pueden modular la conectividad funcional de maneras significativamente diferentes. Al agrupar las huellas dactilares de conectividad, seleccionamos algorítmicamente pequeños subconjuntos de medicamentos complementarios e identificamos rápidamente combinaciones que son significativamente más efectivas para corregir redes anormales y reducir las convulsiones espontáneas que las monoterapias, al tiempo que minimizamos los efectos secundarios conductuales. Incluso a bajas concentraciones, nuestra politerapia funciona mejor que los medicamentos individuales, incluso a las concentraciones más altas toleradas.

Mientras que algunos estudios informan fenotipos cognitivos claros asociados con mutaciones genéticas específicas en adultos con epilepsia, otros informan una notable heterogeneidad clínica. En la segunda parte de esta revisión, discutimos algunos de los factores que pueden influir en los hallazgos de esta literatura. La función cognitiva es el producto de influencias tanto genéticas como ambientales. Los fenotipos neuropsicológicos bajo la influencia genética directa pueden ser más amplios y más sutiles que los déficits específicos dentro de dominios cognitivos discretos y pueden reflejarse en medidas multidimensionales más amplias de la función cognitiva que las obtenidas mediante puntuaciones en pruebas de función estandarizadas. Los estudios futuros deben diseñarse cuidadosamente para reflejar estos factores. También es imperativo que a los estudios con resultados negativos se les asigne tanto valor como a los que tienen resultados positivos y se publiquen en consecuencia. Este artículo forma parte de un número especial titulado "El nuevo enfoque de la clasificación: repensar la cognición y el comportamiento en la epilepsia". Los estudios futuros deben diseñarse cuidadosamente para reflejar estos factores. También es imperativo que a los estudios con resultados negativos se les asigne tanto valor como a los que tienen resultados positivos y se publiquen en consecuencia. Este artículo forma parte de un número especial titulado "El nuevo enfoque de la clasificación: repensar la cognición y el comportamiento en la epilepsia". Los estudios futuros deben diseñarse cuidadosamente para reflejar estos factores. También es imperativo que a los estudios con resultados negativos se les asigne tanto valor como a los que tienen resultados positivos y se publiquen en consecuencia. Este artículo forma parte de un número especial titulado "El nuevo enfoque de la clasificación: repensar la cognición y el comportamiento en la epilepsia".

Sin embargo, hay poca evidencia de utilidad específica para el tratamiento de IS y LGS. Intentamos documentar las experiencias de niños con IS y/o LGS que han sido tratados con preparaciones de cannabis enriquecidas con CBD. Realizamos una breve encuesta en línea de padres que administraron preparados de cannabis enriquecidos con CBD para el tratamiento de la epilepsia de sus hijos. Reclutamos específicamente a padres de niños con IS y LGS y nos enfocamos en la eficacia percibida, la dosis y la tolerabilidad. Los encuestados incluyeron a 117 padres de niños con epilepsia (incluidos 53 con IS o LGS) que habían administrado productos de CBD a sus hijos. La eficacia y la tolerabilidad percibidas fueron similares entre los subgrupos etiológicos. El ochenta y cinco por ciento de todos los padres informaron una reducción en la frecuencia de las convulsiones y el 14% informaron una ausencia total de convulsiones. La epilepsia se caracterizó como altamente refractaria con una mediana de latencia desde el inicio de la epilepsia hasta el inicio del CBD de cinco años, durante los cuales las convulsiones del paciente no mejoraron después de una mediana de ocho ensayos con medicamentos anticonvulsivos. La duración media y la dosis media de la exposición al CBD fueron 6,8 meses y 4,3 mg/kg/día, respectivamente. Los efectos secundarios informados fueron mucho menos comunes durante la exposición al CBD, con la excepción del aumento del apetito (30%). Una alta proporción de los encuestados informó una mejora en el sueño (53 %), el estado de alerta (71 %) y el estado de ánimo (63 %) durante la terapia con CBD. Aunque este estudio sugiere un papel potencial para el CBD en el tratamiento de la epilepsia infantil refractaria, incluidos IS y LGS, no representa evidencia convincente de eficacia o seguridad. Desde un punto de vista metodológico, este estudio es extraordinariamente vulnerable al sesgo de participación y está limitado por la falta de evaluación ciega de los resultados. Los ensayos clínicos adecuadamente controlados son esenciales para establecer la eficacia y la seguridad. este estudio es extraordinariamente vulnerable al sesgo de participación y está limitado por la falta de evaluación ciega de los resultados. Los ensayos clínicos adecuadamente controlados son esenciales para establecer la eficacia y la seguridad. este estudio es extraordinariamente vulnerable al sesgo de participación y está limitado por la falta de evaluación ciega de los resultados. Los ensayos clínicos adecuadamente controlados son esenciales para establecer la eficacia y la seguridad.

Sin embargo, se ha publicado relativamente poco sobre los aspectos conductuales de los diversos síndromes de epilepsia. En el síndrome de West, hay pruebas emergentes de que un tratamiento efectivo temprano podría mejorar el resultado en términos de cognición y comportamiento. El trabajo sobre este síndrome en niños con esclerosis tuberosa ha demostrado una asociación entre los tubérculos del lóbulo temporal y el autismo. En el síndrome de Dravet, se han informado una variedad de trastornos psiquiátricos, que incluyen hiperactividad y características autistas. Este es otro síndrome de epilepsia que tiende a ser resistente al tratamiento, lo que implica que el pronóstico debe ser reservado. Los problemas de comportamiento informados con el síndrome de Lennox-Gastaut también incluyen características autistas, así como un comportamiento generalmente lento. Es muy probable que estas características reflejen en gran medida el efecto de la actividad convulsiva en curso. Se han descrito características autistas, agresión e hipercinesia con el síndrome de Landau-Kleffner. El comportamiento puede mejorar dramáticamente con el tratamiento médico apropiado o después de múltiples transecciones subpiales. Aunque se dice que el síndrome de convulsiones parciales benignas con puntas centrotemporales o rolándicas tiene un pronóstico muy bueno, cada vez es más evidente que pueden ocurrir problemas de comportamiento como dificultades de concentración, temperamento, hiperactividad e impulsividad. La epilepsia mioclónica juvenil se ha asociado con rasgos conductuales muy variables, a veces con rasgos de personalidad inmaduros y ajuste social deficiente que sugiere una disfunción del lóbulo frontal. Debido a que muchos de los informes de trastornos del comportamiento asociados con los síndromes de epilepsia son anecdóticos y no incluyen medidas de comportamiento validadas, sería imprudente sacar conclusiones firmes de ellos en esta etapa. Se requieren estudios prospectivos cuidadosamente realizados, que presten especial atención a cualquier mejora del comportamiento que ocurra con el tratamiento exitoso de la epilepsia. Debido a que muchos de los informes de trastornos del comportamiento asociados con los síndromes de epilepsia son anecdóticos y no incluyen medidas de comportamiento validadas, sería imprudente sacar conclusiones firmes de ellos en esta etapa. Se requieren estudios prospectivos cuidadosamente realizados, que presten especial atención a cualquier mejora del comportamiento que ocurra con el tratamiento exitoso de la epilepsia. Debido a que muchos de los informes de trastornos del comportamiento asociados con los síndromes de epilepsia son anecdóticos y no incluyen medidas de comportamiento validadas, sería imprudente sacar conclusiones firmes de ellos en esta etapa. Se requieren estudios prospectivos cuidadosamente realizados, que presten especial atención a cualquier mejora del comportamiento que ocurra con el tratamiento exitoso de la epilepsia.

Además, dado que las convulsiones en estas condiciones suelen ser refractarias, los niños suelen estar expuestos a altas dosis de múltiples fármacos antiepilépticos que exacerban aún más estas comorbilidades. Esta revisión resumirá los resultados neurocognitivos y sociales en niños con diversas encefalopatías epilépticas. Inmediato, El diagnóstico preciso del síndrome y la etiología de la epilepsia permite seleccionar la terapia óptima para maximizar el control de las convulsiones, lo que limita el impacto de las convulsiones en curso y las anomalías epileptiformes frecuentes en el cerebro en desarrollo. Además, la detección obligatoria de comorbilidades permite el reconocimiento temprano y la terapia enfocada para estas condiciones comúnmente asociadas para maximizar el resultado neurocognitivo.

Además, los efectos negativos pueden verse magnificados por los estilos de afrontamiento individuales y los recursos disponibles para las familias de las personas con epilepsia. Más allá de la familia y los cuidadores inmediatos, la epilepsia afecta a las comunidades locales al obtener recursos adicionales de los sistemas educativos. Los costos directos de cuidar a una persona con epilepsia y los costos indirectos asociados con la disminución de la productividad ejercen una presión financiera sobre las personas y los sistemas de atención médica en todo el mundo. Esta revisión detalla los factores que afectan la calidad de vida de la familia y del cuidador y proporciona varios enfoques a través de los cuales los proveedores de atención médica pueden abordar estas preocupaciones. Además, examinamos el efecto financiero de la epilepsia en la sociedad y revisamos las estrategias emergentes para disminuir el uso de la atención médica por parte de las personas con epilepsia.

Esta revisión resumió los estudios de neuroimagen que han tratado de describir las huellas dactilares específicas de la activación cerebral en EE. Aunque la actividad epiléptica puede generarse individualmente en diferentes regiones del cerebro, parece probable que la actividad se propague de una manera específica del síndrome. En algunos EE, las descargas epileptiformes se asociaron a una interrupción de la actividad en la red en modo predeterminado. En otro EE, otros mecanismos parecen ser la base de la discapacidad cognitiva asociada con la actividad epiléptica, por ejemplo, un patrón de conectividad anormal o una actividad que interfiere en la red talamocortical.

Además, corren un riesgo significativo de muerte súbita e inexplicable. Esta revisión se centrará predominantemente en el tratamiento médico profiláctico de las convulsiones, abordando tanto los tratamientos de primera línea (valproato y clobazam) como los de segunda línea (estiripentol, topiramato, dieta cetogénica) o opciones posteriores (levetiracetam, bromuros, estimulación del nervio vago) . Deben evitarse los agentes de los canales de sodio, como la carbamazepina, la oxcarbazepina, la fenitoína y la lamotrigina, ya que suelen exacerbar las convulsiones. Varios agentes en desarrollo pueden mostrarse prometedores, específicamente fenfluramina y cannabidiol, pero necesitan una mayor evaluación en ensayos controlados aleatorios. Además del tratamiento profiláctico, todos los pacientes necesitan medicación de rescate domiciliario y un protocolo de estado epiléptico que puede llevarse a cabo en su hospital local. Se debe asesorar a las familias sobre estrategias no farmacológicas para reducir el riesgo de convulsiones, incluida la evitación de los desencadenantes que comúnmente inducen convulsiones (incluidos la hipertermia, las luces intermitentes y los patrones). Además de abordar las convulsiones, la atención holística de un paciente con síndrome de Dravet debe involucrar a un equipo multidisciplinario que incluya especialistas en terapia física, ocupacional y del habla, neuropsicología, trabajo social y medicina física. Además del tratamiento profiláctico, todos los pacientes necesitan medicación de rescate domiciliario y un protocolo de estado epiléptico que puede llevarse a cabo en su hospital local. Se debe asesorar a las familias sobre estrategias no farmacológicas para reducir el riesgo de convulsiones, incluida la evitación de los desencadenantes que comúnmente inducen convulsiones (incluidos la hipertermia, las luces intermitentes y los patrones). Además de abordar las convulsiones, la atención holística de un paciente con síndrome de Dravet debe involucrar a un equipo multidisciplinario que incluya especialistas en terapia física, ocupacional y del habla, neuropsicología, trabajo social y medicina física. Además del tratamiento profiláctico, todos los pacientes necesitan medicación de rescate domiciliario y un protocolo de estado epiléptico que puede llevarse a cabo en su hospital local. Se debe asesorar a las familias sobre estrategias no farmacológicas para reducir el riesgo de convulsiones, incluida la evitación de los desencadenantes que comúnmente inducen convulsiones (incluidos la hipertermia, las luces intermitentes y los patrones). Además de abordar las convulsiones, la atención holística de un paciente con síndrome de Dravet debe involucrar a un equipo multidisciplinario que incluya especialistas en terapia física, ocupacional y del habla, neuropsicología, trabajo social y medicina física. incluida la evitación de los desencadenantes que comúnmente inducen las convulsiones (incluida la hipertermia, las luces intermitentes y los patrones). Además de abordar las convulsiones, la atención holística de un paciente con síndrome de Dravet debe involucrar a un equipo multidisciplinario que incluya especialistas en terapia física, ocupacional y del habla, neuropsicología, trabajo social y medicina física. incluida la evitación de los desencadenantes que comúnmente inducen las convulsiones (incluida la hipertermia, las luces intermitentes y los patrones). Además de abordar las convulsiones, la atención holística de un paciente con síndrome de Dravet debe involucrar a un equipo multidisciplinario que incluya especialistas en terapia física, ocupacional y del habla, neuropsicología, trabajo social y medicina física.

En el curso de la epilepsia se hace evidente el deterioro cognitivo y aparecen mioclonías interictales, torpeza y ataxia. Un tercio de los niños con SMEI muestran mutaciones de novo del gen SCN1A y es probable que genes familiares adicionales contribuyan al fenotipo. Si bien el cuadro clínico de SMEI ha sido bien estudiado, los datos neuropsicológicos siguen siendo escasos. Se han informado retraso mental global, déficit de atención y comportamiento psicótico, pero no se ha evaluado el resultado a largo plazo. Realizamos un estudio neuropsicológico longitudinal de niños con SMEI. Veinte niños, de 11 meses a 16 años, fueron examinados prospectivamente mediante pruebas neuropsicológicas estandarizadas. El análisis de correlación con otras características clínicas se realizó en 12 casos. Se observó un marcado enlentecimiento o estancamiento del desarrollo psicomotor, acompañado de rasgos psicóticos o autistas e hiperactividad, entre las edades de uno y cuatro años. En las últimas etapas (entre los 5 y los 16 años), la función cognitiva se estabilizó pero se mantuvo por debajo de lo normal. En los niños con una evolución más favorable, las capacidades del lenguaje se conservaron mejor que las funciones visuoespaciales y mejoró el comportamiento. El deterioro cognitivo y conductual tendía a correlacionarse con la frecuencia de ataques convulsivos (>5 por mes).

Resultados: Diez pacientes mostraron una variante sin sentido, mientras que el resto mostró diferentes variantes de pérdida de función. Doce (80%) tenían síndrome de Dravet. Dos (13,3%) tenían Epilepsia con convulsiones febriles plus. Tres (20%) presentaron un fenotipo atípico. Uno de ellos era encefalopatía del desarrollo y epiléptica con artrogriposis, el otro síndrome de Dravet y trastorno del movimiento, y por último un paciente tenía síndrome de Dravet y malformaciones del desarrollo cortical. Conclusión: La evaluación exhaustiva de pacientes con alteraciones patogénicas detectadas en secuenciación masiva puede ayudarnos a ampliar el fenotipo, comprender la etiopatogenia asociada a cada anomalía genética y así mejorar el pronóstico y manejo de futuros pacientes."

Por lo tanto, buscamos determinar si una deficiencia en el sistema endocannabinoide podría contribuir a los fenotipos de convulsiones en un modelo de ratón con síndrome de Dravet y si mejorar el tono endocannabinoide es anticonvulsivo. Los ratones Scn1a +/- modelan las características clínicas del síndrome de Dravet: convulsiones inducidas por hipertermia, convulsiones espontáneas y supervivencia reducida. Examinamos si Scn1a +/-los ratones exhiben déficits en el sistema endocannabinoide al medir la expresión del receptor de cannabinoides en el cerebro y las concentraciones de endocannabinoides. A continuación, determinamos si el tono endocannabinoide mejorado farmacológicamente era anticonvulsivo en ratones Scn1a +/- . Utilizamos GAT229, un modulador alostérico positivo del receptor cannabinoide (CB 1 ), y ABX-1431, un compuesto que inhibe la degradación del endocannabinoide 2-araquidonoilglicerol (2-AG). El fenotipo Scn1a +/- depende de la cepa con ratones con antecedentes genéticos 129S6/SvEvTac (129) que no tienen un fenotipo manifiesto y aquellos con antecedentes F1 (129S6/SvEvTac x C57BL/6J) que muestran un fenotipo de epilepsia grave. Observamos el cannabinoide CB 1 del cerebro inferior la expresión del receptor en la cepa F1 susceptible a las convulsiones en comparación con la cepa 129 resistente a las convulsiones, lo que sugiere que una deficiencia de endocannabinoides podría contribuir a la susceptibilidad a las convulsiones. GAT229 y ABX-1431 fueron anticonvulsivos contra las convulsiones inducidas por hipertermia. Sin embargo, el tratamiento subcrónico con ABX1431 aumentó la frecuencia de las convulsiones espontáneas a pesar de reducir la gravedad de las convulsiones. Cnr1 es un modificador genético putativo de la epilepsia en el modelo de ratón Scn1a +/- del síndrome de Dravet. Los compuestos que aumentan el tono endocannabinoide podrían desarrollarse como nuevos tratamientos para el síndrome de Dravet.

El reconocimiento temprano del riesgo de un niño de desarrollar el síndrome de Dravet versus GEFS+ es clave para implementar terapias modificadoras de la enfermedad cuando estén disponibles antes de que surja el deterioro cognitivo. Nuestro objetivo fue desarrollar y validar un modelo de predicción utilizando biomarcadores clínicos y genéticos para el diagnóstico precoz de SCN1Aepilepsias relacionadas. Métodos: Estudio de cohorte multicéntrico retrospectivo que comprende datos de pacientes con síndrome de Dravet positivo para SCN1A y GEFS+ remitidos consecutivamente para pruebas genéticas (marzo de 2001-junio de 2020), incluida la edad de inicio de las convulsiones y una puntuación genética SCN1A recientemente desarrollada. Se utilizó una cohorte de entrenamiento para desarrollar múltiples modelos de predicción que se validaron mediante dos cohortes ciegas independientes. El resultado primario fue la precisión discriminatoria del modelo que predice el síndrome de Dravet frente a otros fenotipos GEFS+. Resultados: se incluyeron 1018 participantes. La frecuencia del síndrome de Dravet fue 616/743 (83 %) en la cohorte de entrenamiento, 147/203 (72 %) en la cohorte de validación 1 y 60/72 (83 %) en la cohorte de validación 2. Una puntuación genética SCN1A alta 133,4 (DE , 78,5) frente a 52,0 (DE, 57,5; p < 0,001) y una edad de inicio temprana de 6,0 (DE, 3,0) meses frente a 14,8 (DE, 11,8; p < 0,001) meses, se asociaron con el síndrome de Dravet frente a GEFS+. Un modelo combinado de "" puntuación genética SCN1A e inicio de convulsiones"" separó el síndrome de Dravet de GEFS+ de forma más eficaz (área bajo la curva [AUC], 0,89 [IC del 95 %, 0,86-0,92]) y superó a todos los demás modelos (AUC, 0,79-0,85; pags< 0,001). El rendimiento del modelo se replicó en ambas cohortes de validación 1 (AUC, 0,94 [IC del 95 %, 0,91-0,97]) y 2 (AUC, 0,92 [IC del 95 %, 0,82-1,00]). Discusión: el modelo de predicción permite una estimación objetiva al inicio de la enfermedad si un niño desarrollará el síndrome de Dravet versus GEFS+, lo que ayuda a los médicos con asesoramiento de pronóstico y decisiones sobre la institución temprana de terapias de precisión (http://scn1a-prediction-model.broadinstitute.org/) . Clasificación de la evidencia: Este estudio proporciona evidencia Clase II de que un modelo combinado de ' puntuación genética SCN1A e inicio de convulsiones' distingue el síndrome de Dravet de otros fenotipos GEFS+."

Sin embargo, ocho años después de la aprobación de la FDA, se retiró del mercado cuando un gran estudio de seguridad sugirió un riesgo potencial de cáncer. Siguiendo los pasos de la fenfluramina y utilizando el enfoque de reutilización junto con la designación regulatoria de medicamento huérfano, la lorcaserina se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de la epilepsia. Esta nueva indicación potencial se basa en la evidencia de que la 5-HT 2Cla estimulación del receptor puede proteger contra las convulsiones y explica, al menos en parte, los efectos anticonvulsivos de la fenfluramina en los modelos del síndrome de Dravet. En modelos animales, la lorcaserina muestra un rango más estrecho de actividad anticonvulsiva que la fenfluramina. En particular, la lorcaserina es inactiva en las pruebas clásicas de convulsiones agudas, como el electrochoque máximo y el pentilentetrazol subcutáneo en ratones y ratas, y el modelo de estimulación de 6 Hz en ratones. Sin embargo, es activo en el modelo de crisis de ausencia GAERS y en modelos mutantes de pez cebra del síndrome de Dravet. Los estudios preliminares no controlados en pacientes con síndrome de Dravet han arrojado resultados prometedores, y actualmente se está realizando un ensayo de fase III, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos para evaluar su eficacia y seguridad en niños y adultos con síndrome de Dravet.

Si bien este 'modelo de estado de enfermedad' es ampliamente aceptado, también hay evidencia de que la función de estos genes podría no ser completamente la misma. Al analizar los dominios funcionales, descubrimos varios puntos críticos en la proteína que no se conservan, lo que indica una diferencia funcional. En base a esto, generamos el pez cebra scn1Laa knockout y comparamos su fenotipo connocauts de scn1lab . Las diferencias genéticas y funcionales que descubrimos pueden tener implicaciones para el uso del pez cebra como modelo para el síndrome de Dravet.

Para abordar esta pregunta, generamos un modelo de ratón de activación condicional Scn1a (Scn1a Stop/+) en el que la expresión de Scn1a se puede reactivar bajo demanda durante la vida útil del ratón. La interrupción del gen Scn1a conduce al desarrollo de convulsiones, a menudo asociadas con muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) y alteraciones del comportamiento que incluyen hiperactividad, déficits de interacción social y deterioro cognitivo a partir de la segunda o tercera semana de edad. Sin embargo, demostramos que la reactivación del gen Scn1a cuando los síntomas ya se habían manifestado (P30) condujo a un rescate completo de las convulsiones inducibles tanto espontáneas como térmicas, una marcada mejora de las anomalías conductuales y la normalización de la activación de interneuronas de pico rápido del hipocampo. También identificamos alteraciones dramáticas de la expresión génica, incluidas las asociadas con astrogliosis en ratones con síndrome de Dravet, que, en consecuencia, fueron rescatadas por la normalización de la expresión del gen Scn1a en P30.v 1.1 nivel fisiológico rescató convulsiones también en ratones adultos con síndrome de Dravet (P90) después de meses de ataques repetitivos. En general, estos hallazgos representan una sólida prueba de concepto que destaca que la reversibilidad del fenotipo de la enfermedad se puede lograr cuando la actividad del gen Scn1a se reconstituye de manera eficiente en las células cerebrales.

Recientemente descubrimos que los ratones knock-out para eEF2K mostraban una transmisión GABAérgica mejorada y una inhibición tónica y eran menos susceptibles a las convulsiones epilépticas. Por lo tanto, investigamos el efecto de la inhibición de eEF2K en el fenotipo epiléptico y conductual de ratones Scn1a ±, un modelo murino del síndrome de Dravet. Métodos: Para dilucidar el papel de la vía eEF2K en la etiopatología del síndrome de Dravet, generamos un nuevo modelo de ratón eliminando el gen eEF2K en ratones Scn1a ±. Al cruzar ratones Scn1a ± con ratones eEF2K-/-, obtuvimos los tres genotipos principales necesarios para nuestros estudios, Scn1a+/+ eEF2K+/+ (ratones WT), Scn1a ± eEF2K+/+ (ratones Scn1a ±) y Scn1a ± eEF2K-/ - ratones, que se caracterizaron completamente por EEG y fenotipo conductual. Además, probamos la capacidad de un inhibidor farmacológico de eEF2K para rescatar las alteraciones del EEG de los ratones Scn1a ±. Resultados: Demostramos que la actividad de la vía eEF2K/eEF2 se mejoró en ratones Scn1a ±. Luego, demostramos que tanto la eliminación genética como la inhibición farmacológica de eEF2K fueron suficientes para mejorar el fenotipo epiléptico de los ratones Scn1a ±. Curiosamente, también encontramos que el defecto de coordinación motora, las deficiencias en la memoria y el comportamiento estereotipado de los ratones Scn1a ± se revirtieron mediante la eliminación de eEF2K. El análisis de las corrientes postsinápticas inhibidoras espontáneas (sIPSC) sugirió que el rescate del fenotipo patológico fue impulsado por la potenciación de las sinapsis GABAérgicas. Limitaciones: incluso si encontramos que la eliminación de eEF2K pudo aumentar la función de las sinapsis inhibidoras, el mecanismo molecular que subraya la inhibición de la vía eEF2K/eEF2 en el rescate de alteraciones epilépticas y de comportamiento en Scn1a ± necesita más investigaciones. Conclusiones: Nuestros datos indican que la inhibición farmacológica de eEF2K podría representar una nueva intervención terapéutica para el tratamiento de la epilepsia y las comorbilidades relacionadas en el síndrome de Dravet."

Métodos: Investigamos retrospectivamente las historias clínicas de pacientes con síndrome de Dravet y evaluamos la tasa de efectividad de los FAE intravenosos y la tasa de efectos adversos. Para encontrar las características clínicas del SE efectivo con BZD, dividimos los episodios de SE en los siguientes dos grupos: grupo efectivo de BZD y grupo no efectivo de BZD. La elección del tratamiento quedó a criterio de los médicos de acuerdo al protocolo de SE de nuestra institución. Resultados: Se evaluaron 68 episodios de SE en 10 pacientes. La mediana de edad al SE fue de 31 meses. De 68 episodios, 42 episodios (61,8%) fueron en el grupo de BZD efectivo y 26 (38,2%) en el grupo de BZD no efectivo. No hubo diferencias significativas en las características clínicas. En el grupo no efectivo de BZD, las tasas efectivas de midazolam continuo, fenobarbital, fenitoína/fosfenitoína fueron 9/9 episodios (100 %), 14/17 (82,4 %) y 2/5 (40,0 %), respectivamente. Los efectos adversos se identificaron en 19/68 episodios (27,9 %), incluidos 11/42 episodios en el grupo de BZD efectivo y 8/26 en el grupo de BZD no efectivo, lo que no fue una diferencia estadística entre los dos grupos. Se encontró supresión respiratoria en los 19 episodios y la incidencia de intubación endotraqueal en el grupo no efectivo de BZD (15. Conclusión: BZD puede usarse como primera opción y fenobarbital antes que midazolam continuo como segunda opción para SE con síndrome de Dravet. Es posible que no haya características clínicas predecibles que demuestren que la BZD será efectiva."

Los tratamientos iniciales incluyen los ASM de amplio espectro valproato (VPA) y clobazam (CLB) en algunas regiones; sin embargo, generalmente son insuficientes para controlar las convulsiones. Teniendo esto en cuenta, se aprobaron específicamente tres ASM complementarios para el tratamiento de las convulsiones en pacientes con síndrome de Dravet: estiripentol (STP) en 2007 en la Unión Europea y 2018 en EE. UU., cannabidiol (CBD) en 2018/2019 (en combinación con CLB en la Unión Europea) y fenfluramina (FFA) en 2020. Estos "complementos" Las terapias (principalmente para VPA/CLB) se utilizan como terapias de escalada, y la elección depende de la disponibilidad en diferentes países, las características del paciente y las preferencias del cuidador. El topiramato también se usa con frecuencia, con evidencia de eficacia en el síndrome de Dravet, y hay evidencia anecdótica de eficacia con bromuro, que se usa con frecuencia en Alemania y Japón. Con un panorama de tratamiento cada vez mayor para el síndrome de Dravet, puede haber desafíos prácticos para los médicos, en particular con los problemas asociados con la polifarmacia. Esta guía práctica proporciona una descripción general de estos ASM principales, incluidas sus indicaciones/contraindicaciones, mecanismo de acción, perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad, requisitos de dosificación y parámetros clínicos y de laboratorio que se evaluarán. Los parámetros clínicos y de laboratorio estándar incluyen hemogramas, pruebas de función hepática, concentraciones séricas de ASM, seguimiento del crecimiento de los niños, así como pérdida de peso y aceleración de problemas de conducta. El control cardíaco regular también es importante con FFA, ya que anteriormente se ha asociado con casos de enfermedad de las válvulas cardíacas cuando se usa en adultos en dosis altas (hasta 120 mg/día) en combinación con fentermina como terapia para la obesidad. Es importante destacar que, hasta la fecha, no se han documentado signos de enfermedad de las válvulas cardíacas con las dosis bajas utilizadas en pacientes con encefalopatías del desarrollo y epilépticas. Además, las posibles interacciones farmacológicas y sus consecuencias son una consideración clave en la práctica diaria. Las interacciones que potencialmente requieren ajustes de dosis para aliviar los eventos adversos incluyen las siguientes: STP + CLB que da como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de CLB y su metabolito activo norclobazam puede aumentar la somnolencia, y una interacción con STP y VPA puede aumentar los eventos adversos gastrointestinales. El cannabidiol tiene una interacción bidireccional con CLB que produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de 7-OH-CBD y norclobazam, lo que da como resultado un aumento potencial de la somnolencia y la sedación. Además, el CBD se asocia con elevaciones de las transaminasas hepáticas, particularmente en pacientes que toman VPA concomitante. La interacción entre FFA y STP requiere una reducción de la dosis de FFA. Además, la administración concomitante de VPA con topiramato se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Finalmente, describimos brevemente otros ASM utilizados en el síndrome de Dravet y los ensayos clínicos clave actuales. y una interacción con STP y VPA puede aumentar los eventos adversos gastrointestinales. El cannabidiol tiene una interacción bidireccional con CLB que produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de 7-OH-CBD y norclobazam, lo que da como resultado un aumento potencial de la somnolencia y la sedación. Además, el CBD se asocia con elevaciones de las transaminasas hepáticas, particularmente en pacientes que toman VPA concomitante. La interacción entre FFA y STP requiere una reducción de la dosis de FFA. Además, la administración concomitante de VPA con topiramato se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Finalmente, describimos brevemente otros ASM utilizados en el síndrome de Dravet y los ensayos clínicos clave actuales. y una interacción con STP y VPA puede aumentar los eventos adversos gastrointestinales. El cannabidiol tiene una interacción bidireccional con CLB que produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de 7-OH-CBD y norclobazam, lo que da como resultado un aumento potencial de la somnolencia y la sedación. Además, el CBD se asocia con elevaciones de las transaminasas hepáticas, particularmente en pacientes que toman VPA concomitante. La interacción entre FFA y STP requiere una reducción de la dosis de FFA. Además, la administración concomitante de VPA con topiramato se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Finalmente, describimos brevemente otros ASM utilizados en el síndrome de Dravet y los ensayos clínicos clave actuales. El cannabidiol tiene una interacción bidireccional con CLB que produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de 7-OH-CBD y norclobazam, lo que da como resultado un aumento potencial de la somnolencia y la sedación. Además, el CBD se asocia con elevaciones de las transaminasas hepáticas, particularmente en pacientes que toman VPA concomitante. La interacción entre FFA y STP requiere una reducción de la dosis de FFA. Además, la administración concomitante de VPA con topiramato se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Finalmente, describimos brevemente otros ASM utilizados en el síndrome de Dravet y los ensayos clínicos clave actuales. El cannabidiol tiene una interacción bidireccional con CLB que produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de 7-OH-CBD y norclobazam, lo que da como resultado un aumento potencial de la somnolencia y la sedación. Además, el CBD se asocia con elevaciones de las transaminasas hepáticas, particularmente en pacientes que toman VPA concomitante. La interacción entre FFA y STP requiere una reducción de la dosis de FFA. Además, la administración concomitante de VPA con topiramato se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Finalmente, describimos brevemente otros ASM utilizados en el síndrome de Dravet y los ensayos clínicos clave actuales. La interacción entre FFA y STP requiere una reducción de la dosis de FFA. Además, la administración concomitante de VPA con topiramato se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Finalmente, describimos brevemente otros ASM utilizados en el síndrome de Dravet y los ensayos clínicos clave actuales. La interacción entre FFA y STP requiere una reducción de la dosis de FFA. Además, la administración concomitante de VPA con topiramato se ha asociado con encefalopatía y/o hiperamonemia. Finalmente, describimos brevemente otros ASM utilizados en el síndrome de Dravet y los ensayos clínicos clave actuales.

Además de sus efectos antiepilépticos sobre las convulsiones tónico-clónicas, también se ha informado que el estiripentol (STP) reduce la frecuencia de las convulsiones de ausencia atípicas en los pacientes. Nuestro estudio se centró en los efectos potenciales de STP en las crisis de ausencia, para caracterizar mejor su espectro completo de mecanismos de acción. Métodos: Los efectos de STP en las crisis de ausencia se cuantificaron mediante el registro de EEG en dos modelos animales; ratas tratadas con una dosis baja de pentilentetrazol (20 mg/kg ip), y ratas de la cepa WAG/Rij. Además, caracterizamos los efectos del estiripentol sobre la actividad de los canales de calcio de tipo T. Las corrientes máximas se registraron con abrazadera de parche manual en células transfectadas con ADNc que codifica la isoforma humana para Ca v 3.1, Ca v 3.2, Ca v 3.3. Resultados: El estiripentol administrado antes que el pentilentetrazol eliminó casi por completo la generación de SWD a la dosis de 300 mg/kg. A esta dosis, el estiripentol también disminuyó de forma estadísticamente significativa la duración acumulada y el número de SWD en las ratas WAG/Rij. Su efecto antiepiléptico se mantuvo en ratas WAG/Rij cuyas convulsiones se vieron agravadas por el agonista GABA THIP. Además, los registros electrofisiológicos mostraron que STP inhibe la actividad máxima de los canales de calcio tipo T, con una mayor especificidad para el subtipo Cav3.3. Importancia: además de sus propiedades anticonvulsivas previamente caracterizadas, estos datos destacan un nuevo mecanismo de acción del estiripentol sobre la actividad talamocortical anormal. Este fuerte efecto anti-ausencia en las convulsiones se correlaciona con una inhibición de los canales de calcio de tipo T. Este nuevo mecanismo de acción podría estar implicado en la especificidad de los efectos terapéuticos del estiripentol en el síndrome de Dravet."

La expresión clínica más frecuente de la mutación PCDH19 es la epilepsia y el retraso mental limitado a mujeres (EFMR) caracterizado por síntomas epilépticos y no epilépticos que afectan principalmente a mujeres. Sin embargo, el espectro fenotípico de estas mutaciones es considerablemente variable desde la epilepsia genética con convulsiones febriles más las encefalopatías epilépticas. La peculiar afectación exclusiva de las hembras parece ser causada por una interferencia celular en la heterocigosidad, sin embargo, se han informado machos en mosaico afectados. Los tipos de convulsiones van desde convulsiones focales hasta espasmos tónico-clónicos, tónicos, atónicos, de ausencias y mioclónicos generalizados. El tratamiento de la epilepsia relacionada con PCDH19 está limitado por la resistencia a los medicamentos y por la ausencia de indicaciones de tratamiento específicas. Sin embargo, las convulsiones se vuelven menos graves con la adolescencia y algunos pacientes pueden incluso dejar de tener convulsiones. Los síntomas no epilépticos representan las principales discapacidades de los pacientes adultos con mutación PCDH19. Esta revisión tiene como objetivo analizar la expresión fenotípica altamente variable de la mutación del gen PCDH19 asociada con la epilepsia. Los síntomas no epilépticos representan las principales discapacidades de los pacientes adultos con mutación PCDH19. Esta revisión tiene como objetivo analizar la expresión fenotípica altamente variable de la mutación del gen PCDH19 asociada con la epilepsia. Los síntomas no epilépticos representan las principales discapacidades de los pacientes adultos con mutación PCDH19. Esta revisión tiene como objetivo analizar la expresión fenotípica altamente variable de la mutación del gen PCDH19 asociada con la epilepsia.

Este artículo describe la historia y los ensayos clínicos del fármaco fenfluramina, un fármaco que, cuando se usa además de los regímenes de FAE, puede brindar esperanza a los niños afectados por el SD. Cuerpo: La fenfluramina (3-trifulormetil-N-etilanfetamina) es un derivado de la anfetamina que afecta principalmente los niveles del neurotransmisor serotonina. Inicialmente se prescribió en la década de 1960 como un supresor del apetito comercializado como un medicamento para bajar de peso. Sin embargo, fue retirado del mercado por su asociación con valvopatías cardíacas. Continuó siendo estudiado en epilepsia por Gastaut en la década de 1980 en niños con síncope autoinducido y epilepsia irretractable. En 2012, Ceulemans et al. estudió el uso de fenfluramina en pacientes con SD. Tras el éxito de ese estudio de caso retrospectivo, Nabbout et al. y Legae et al. realizó dos ensayos controlados aleatorios que condujeron a la aprobación de la fenfluramina por parte de la FDA con su nombre comercial Fintepla en 2020. Discusión: El éxito de los ensayos controlados aleatorios sugiere que la adición de fenfluramina a los regímenes actuales de FAE puede conducir a un mejor control de las convulsiones en pacientes con SD. Los efectos secundarios de la fenfluramina resultan manejables y la preocupación por las valvulopatías no ha sido reproducible con dosis bajas de fenfluramina."

Este artículo describe la historia y los ensayos clínicos del fármaco fenfluramina, un fármaco que, cuando se usa además de los regímenes de FAE, puede brindar esperanza a los niños afectados por el SD. Cuerpo: La fenfluramina (3-trifulormetil-N-etilanfetamina) es un derivado de la anfetamina que afecta principalmente los niveles del neurotransmisor serotonina. Inicialmente se prescribió en la década de 1960 como un supresor del apetito comercializado como un medicamento para bajar de peso. Sin embargo, fue retirado del mercado por su asociación con valvopatías cardíacas. Continuó siendo estudiado en epilepsia por Gastaut en la década de 1980 en niños con síncope autoinducido y epilepsia irretractable. En 2012, Ceulemans et al. estudió el uso de fenfluramina en pacientes con SD. Tras el éxito de ese estudio de caso retrospectivo, Nabbout et al. y Legae et al. realizó dos ensayos controlados aleatorios que condujeron a la aprobación de la fenfluramina por parte de la FDA con su nombre comercial Fintepla en 2020. Discusión: El éxito de los ensayos controlados aleatorios sugiere que la adición de fenfluramina a los regímenes actuales de FAE puede conducir a un mejor control de las convulsiones en pacientes con SD. Los efectos secundarios de la fenfluramina resultan manejables y la preocupación por las valvulopatías no ha sido reproducible con dosis bajas de fenfluramina."

Navegación reducida1.1 afecta la función de las células PV, lo que contribuye a los fenotipos de DS. No se dispone de una terapia farmacológica eficaz que se dirija a las interneuronas PV defectuosas. El papel conocido del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el desarrollo y mantenimiento de las interneuronas, junto con nuestros resultados previos que muestran una función interneuronal PV mejorada y los efectos antiepiléptógenos de un agonista del receptor TrkB en un modelo de epilepsia postraumática, llevó a la hipótesis de que la el tratamiento con un agonista del receptor TrkB podría prevenir o reducir la actividad convulsiva en ratones DS. Para probar esta hipótesis, tratamos ratones DS con LM22A-4 (LM), un agonista parcial en el receptor BDNF TrkB, durante 7 días a partir del día 13 posnatal (P13), antes del inicio de las convulsiones espontáneas. Resultados de inmunohistoquímica, Western blot, registro patch-clamp de células enteras,v 1.1 en neuronas PV, aumento de la transmisión sináptica inhibitoria y disminución de las convulsiones y la tasa de mortalidad en ratones DS. Los resultados sugieren que el tratamiento temprano con un agonista parcial del receptor TrkB puede ser un enfoque terapéutico prometedor para mejorar la función de las interneuronas PV y reducir la epileptogénesis y la muerte prematura en el SD.

Este estudio tiene como objetivo confirmar estos hallazgos en una cohorte más grande y definir predictores clínicos, genéticos o electroencefalográficos de deterioro de la VFC en pacientes con SD. Métodos: Los pacientes con SD seguidos en nuestra Institución realizaron un Holter de ECG de 24 horas para derivar los parámetros de HRV. Utilizamos como población de control pacientes con epilepsia (PE) y controles sanos (CS). En pacientes con SD, evaluamos el impacto de diferentes características clínicas, neurofisiológicas y genéticas en las alteraciones de la VFC mediante regresión lineal múltiple. Después de un seguimiento medio de 7,4 ± 3,2 años desde la evaluación de la VFC, se contactó con todos los pacientes con SD para registrar la muerte o los eventos que amenazaban la vida. Resultados: 56 pacientes con SD tuvieron una HRV significativamente reducida en comparación con los HC y los PWE. Una historia reciente de estado epiléptico (ES) fue el único predictor significativo de menor VFC en el análisis multivariado. En el seguimiento, solo un paciente falleció; su VFC era más baja que la de todos los controles y estaba en el rango bajo para los pacientes con SD. Conclusión: Describimos por primera vez una asociación entre SE y alteraciones de la VFC en SD. Estudios adicionales sobre otros fenotipos relacionados con SCN1A y otras epilepsias con SE frecuente ayudarán a aclarar este hallazgo. En comparación con la literatura, nuestra cohorte mostró una mejor VFC y una menor mortalidad. Aunque limitada, esta observación refuerza el papel de la HRV como biomarcador del riesgo de mortalidad en el SD."

Se analizó el papel de la vacunación como causa/desencadenante/factor agravante de SF o epilepsias y medidas preventivas. Resultados: De 1428 resultados, se eliminaron 846 duplicados y 447 artículos irrelevantes; Se analizaron 120. Conclusiones: No hay evidencia de que las vacunas causen epilepsia en poblaciones sanas. Las vacunas no causan encefalopatías epilépticas, pero pueden ser desencadenantes no específicos de convulsiones en etiologías estructurales o genéticas subyacentes. La primera convulsión en el SD puede ser más temprana en los pacientes vacunados que en los no vacunados, pero el resultado del desarrollo es similar en ambos grupos. Los niños con antecedentes personales o familiares de FS o epilepsia deben recibir todas las vacunas de rutina. Esta recomendación incluye DS. Los riesgos conocidos de las enfermedades infecciosas prevenidas por la inmunización están bien establecidos. La vacunación debe aplazarse en caso de enfermedad aguda. Se recomienda la tos ferina acelular DTaP (difteria-tétanos-tos ferina). La combinación de ciertos tipos de vacunas puede aumentar el riesgo de convulsiones febriles; sin embargo, no se ha demostrado el beneficio para la salud pública de separar las inmunizaciones. La vacuna que contiene sarampión debe administrarse entre los 12 y los 15 meses de edad. Los antipiréticos profilácticos de rutina no están indicados, ya que no hay evidencia de disminución del riesgo de SF y pueden atenuar la respuesta de anticuerpos después de la vacunación. Se recomiendan medidas profilácticas (medicación antipirética preventiva) en el SD debido al mayor riesgo de convulsiones prolongadas con fiebre."

En este nuevo estudio, hemos investigado el β-cariofileno (BCP), un cannabinoide con estructura terpénica que parece tener también un perfil de amplio espectro, como una terapia útil contra la actividad convulsiva y la progresión de las comorbilidades asociadas. Esto se ha estudiado en ratones knock-in condicionales heterocigotos portadores de una mutación missense (A1783V) en el gen Scn1a expresado exclusivamente en neuronas del Sistema Nervioso Central (Syn-Cre/Scn1aWT/A1783V ), utilizando dos enfoques experimentales. En el primer enfoque, un tratamiento agudo con BCP fue efectivo contra la actividad convulsiva inducida por pentilentetrazol (PTZ) en ratones wildtype (Scn1a WT/WT ) y también en ratones Syn-Cre/Scn1a WT/A1783V , siendo estos últimos animales con una mayor susceptibilidad a PTZ. Dichos beneficios fueron paralelos a una reducción inducida por BCP en la astrogliosis reactiva inducida por PTZ (marcada con GFAP) y la microgliosis (marcada con Iba-1) en la corteza prefrontal y la circunvolución dentada del hipocampo, que fueron visibles tanto en el tipo salvaje (Scn1a WT/ WT ) y Syn-Cre/Scn1a WT/A1783Vratones. En el segundo enfoque, ambos genotipos se trataron repetidamente con BCP para investigar sus efectos sobre varias comorbilidades del SD. Por lo tanto, BCP corrigió anomalías conductuales importantes de los ratones Syn-Cre/Scn1a WT/A1783V (p. ej., aparición tardía del reflejo de prensión de las patas traseras, inducción de respuesta de agarre, hiperactividad motora, interacción social alterada y deterioro de la memoria), pérdida de peso atenuada y retraso prematuro leve. mortalidad. Nuevamente, estos beneficios fueron paralelos a una reducción inducida por BCP en astrogliosis y microgliosis reactivas en la corteza prefrontal y la circunvolución dentada del hipocampo típica de los ratones Syn-Cre/Scn1a WT/A1783V . En conclusión, BCP estuvo activo en Syn-Cre/Scn1a WT/A1783Vratones contra la actividad convulsiva (tratamiento agudo) y contra varias comorbilidades (tratamiento repetido), en ambos casos en asociación con su capacidad para reducir la reactividad glial en áreas relacionadas con estas anomalías del comportamiento. Esto sitúa a BCP en una posición prometedora para una evaluación preclínica adicional hacia una traducción cercana a los pacientes con SD.

Aquí, examinamos si el éster metílico de CBGA, un análogo más estable de CBGA, podría tener propiedades farmacocinéticas y anticonvulsivas superiores. Además, examinamos si el ácido olivetólico, el precursor biosintético de CBGA con una forma truncada (desgeranilo), podría poseer requisitos estructurales mínimos para la actividad anticonvulsiva. También examinamos si el ácido olivetólico y el éster metílico de CBGA conservan la actividad en los objetivos farmacológicos de CBGA relevantes para la epilepsia: el receptor 55 acoplado a proteína G (GPR55) y los canales de calcio de tipo T. Métodos: Se examinaron los perfiles farmacocinéticos cerebrales y plasmáticos del éster metílico de CBGA y del ácido olivetólico después de la administración intraperitoneal (ip) de 10 mg/kg en ratones (n = 4). El potencial anticonvulsivo de cada uno se examinó en ratones machos y hembras Scn1a +/- (n = 17-19) frente a convulsiones inducidas por hipertermia (10-100 mg/kg, ip). El éster metílico de CBGA y el ácido olivetólico también se examinaron in vitro frente a los canales de calcio de tipo T y GPR55 utilizando ensayos de fosforilación de calcio intracelular y ERK, respectivamente. Resultados: el éster metílico de CBGA mostró una penetración cerebral relativamente limitada (13 %), aunque algo superior al 2 % de CBGA. No se observaron efectos anticonvulsivos contra ataques inducidos térmicamente en ratones Scn1a +/- . El ácido olivetólico también mostró una penetración cerebral deficiente (1 %), pero tuvo un efecto anticonvulsivo modesto en ratones Scn1a +/- aumentando el umbral de temperatura de las convulsiones inducidas térmicamente en aproximadamente 0,4 °C a una dosis de 100 mg/kg. Ni el éster metílico de CBGA ni el ácido olivetólico mostraron actividad farmacológica en los canales de calcio tipo T o GPR55. Conclusiones: El ácido olivetólico mostró una actividad anticonvulsiva modesta contra las convulsiones inducidas por hipertermia en el modelo de ratón Scn1a +/- del síndrome de Dravet a pesar de la escasa penetración en el cerebro. Sin embargo, el efecto fue comparable al conocido cannabidiol cannabinoide anticonvulsivo en este modelo. Los estudios futuros podrían explorar los mecanismos de acción anticonvulsivos del ácido olivetólico y examinar si su efecto anticonvulsivo se extiende a otros tipos de convulsiones."

Los análisis primarios fueron la prevalencia y la demografía; los análisis secundarios incluyeron costos de atención médica, tasa de hospitalización anual (AHR) y duración de la estadía (LOS), uso de medicamentos y mortalidad. Resultados: En el último año del estudio, se identificaron 64 pacientes con SD probable (edad media [rango]: 33,2 [3-82] años; hombres: 48 %). Prevalencia: 4,7 por 100.000 habitantes. Durante el estudio, 160 pacientes con probable SD fueron identificados y seguidos durante 1.261 años-paciente. El coste medio de la asistencia sanitaria fue de 11.048 € por paciente-año (PPY), principalmente atribuible a la atención hospitalaria (47 %), la medicación (26 %) y los servicios y dispositivos (19 %). Los costes sanitarios anuales fueron significativamente mayores para aquellos con medicación de rescate prescrita (15 % de los años-paciente) frente a los que no la tenían (16 123 € frente a 10 125 € PPY, p < 0,001). La media (desviación estándar [SD]) AHR y LOS fueron 1,1 (1,7) y 17,5 (33,5) días PPY. AHR fue significativamente mayor en pacientes con medicación de rescate prescrita frente a sin (1,6 [2,0] frente a 1,0 [1,6] PPY, p < 0,001). El número medio (DE) de medicamentos anticonvulsivos prescritos fue de 2,6 (1,2) PPY y 5,0 (2,5) durante todo el tiempo observable para cada paciente. La tasa de mortalidad fue significativamente mayor para el SD probable frente a los controles emparejados (11,88 % [19 eventos] frente a 1,19 % [172 eventos], p < 0,001). Conclusión: el SD probable está asociado con costos de atención médica sustanciales en Alemania."

Hasta la fecha, no existen tratamientos clínicamente disponibles para el SD que aborden directamente el mecanismo central de la enfermedad; niveles reducidos de expresión de Na V 1.1 en interneuronas. Recientemente, se demostró que el aumento dirigido de la producción de genes nucleares (TANGO) de SCN1A por el oligonucleótido antisentido (ASO) STK-001 aumenta los niveles de ARNm de Scn1a, aumenta Na V1.1 expresión de proteínas, reduce las convulsiones y mejora la supervivencia en el modelo de ratón Scn1a +/- de DS. Sin embargo, aún se desconoce si el tratamiento con STK-001 rescata la excitabilidad intrínseca reducida de las interneuronas inhibitorias positivas para parvalbúmina (PV) asociadas con el SD. En este estudio, demostramos que el tratamiento con STK-001 reduce las convulsiones, prolonga la supervivencia y rescata la excitabilidad de las interneuronas PV en ratones Scn1a +/- a niveles observados en compañeros de camada WT. Juntos, estos resultados respaldan la noción de que el aumento de los niveles de Na V 1.1 mediado por TANGO apunta directamente y rescata uno de los mecanismos centrales de la enfermedad del SD.

Hay 14 subtipos diferentes de receptores 5-HT, y la mayoría de los estudios de epilepsia se enfocan en uno o algunos de estos subtipos, utilizando diferentes modelos animales y diferentes ligandos. Revisamos la evidencia disponible de cada subtipo de receptor 5-HT utilizando MEDLINE hasta julio de 2021. Nuestra búsqueda incluyó encabezados de temas médicos (MeSH) y términos libres de cada "subtipo 5-HT" por separado y su relación con "epilepsia o convulsiones".Agonismo 1A,1D,2A,2C,3 y antagonismo 5 -HT6 . Consistentemente, FA, que recientemente ha sido aprobado para el tratamiento de las convulsiones en el síndrome de Dravet, es un agonista de los receptores 5-HT 1D, 2A, 2C . Aunque cada estudio se centró en un tipo distinto de convulsión/epilepsia y la generalización de diferentes hallazgos podría dar lugar a interpretaciones falsas, creemos que los estudios preclínicos y clínicos disponibles enfatizan el papel de la modulación serotoninérgica, especialmente la estimulación, como una vía prometedora en el tratamiento de la epilepsia.

Las grabaciones de la pinza de parche mostraron que el CBD actúa en concentraciones submicromolares para cambiar la dependencia del voltaje de los canales Kv7.2/7.3 en la dirección hiperpolarizante, lo que produce una mejora espectacular de la corriente a voltajes cercanos a -50 mV. El CBD mejoró la corriente M nativa en el ganglio cervical superior del ratón a partir de concentraciones de 30 nM y también mejoró la corriente M en las neuronas del hipocampo de rata. La potente mejora de los canales Kv2/7.3 por parte del CBD puede contribuir a su eficacia como fármaco antiepiléptico al reducir la hiperexcitabilidad neuronal.

Métodos: Los pacientes fueron reclutados en nuestro centro a partir de dos fuentes abiertas, un estudio observacional iniciado por un investigador y un estudio de extensión multicéntrico internacional. Las muestras de sangre venosa se recolectaron entre junio de 2015 y diciembre de 2020. Las concentraciones plasmáticas de FFA y norFFA se determinaron mediante análisis espectrométrico en tándem de cromatografía líquida. Los datos clínicos se recogieron retrospectivamente. Se calculó el coeficiente de variación intrapaciente para todos los pacientes con al menos tres muestras. La variabilidad entre pacientes se calculó sobre la base de la relación concentración/dosis ajustada por peso (C/D) de todos los pacientes. Resultados: Recolectamos 321 muestras de 61 pacientes (49 con síndrome de Dravet, siete con síndrome de Lennox-Gastaut y cinco con encefalopatía del desarrollo y epiléptica). Con una dosis diaria media de 0,33 mg/kg/día (SD = ± 0,16), la concentración plasmática mediana de FFA fue de 41,4 µg/L (rango = 5,1-712,5) y la concentración mediana de norFFA de 28,1 µg/L (rango = 2,6 -149,6). La concentración plasmática de FFA se relacionó linealmente con la dosis diaria (p < 0,001) y los niveles de norFFA (p < 0,001). La C/D de FFA aumentó con la edad (p < 0,001). La mediana de FFA C/D fue 428 % mayor (p < 0,001), norFFA C/D 83 % menor (p < 0,001) y norFFA/FFA 23 % menor (p < 0,001) en pacientes tratados con comedicación STP. Una concentración más alta de FFA se asoció con fatiga (p=0,001) y somnolencia (p < 0,001), pero no con anorexia (p=0,0619) o reducción en la frecuencia de las convulsiones (p=0,001). 772). El género y otros ASM no se asociaron con variaciones significativas en (ni) la relación C/D de FFA. Importancia: la mayoría de los niveles de FFA están en el rango inferior (<50 µg/L), aunque existe una alta variabilidad interpaciente e intrapaciente. En combinación con STP, la dosis de FFA debe reducirse."

La terapia rápida y óptima es fundamental, y las terapias prometedoras aprobadas o en ensayos clínicos para el complejo de esclerosis tuberosa, los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut, incluido el objetivo de los inhibidores de rapamicina en mamíferos, la modulación selectiva de canales de membrana y oligonucleótidos antisentido, y medicamentos reutilizados como fenfluramina, estiripentol y el cannabidiol, entre otros, puede mejorar la carga de convulsiones y los resultados neurológicos. Existe una necesidad urgente de esfuerzos colaborativos para evaluar la eficacia y seguridad de las terapias emergentes de DEEs. Resumen: El desarrollo de nuevas terapias promete abordar las necesidades insatisfechas de los pacientes con DEE, incluida la mejora de la función neurocognitiva y la calidad de vida."

Resultados: La mediana de edad de los 356 niños fue de 56 meses (rango intercuartílico de 30 a 99), el 56 % eran mujeres y el 53 % (188/356) tenía problemas para dormir. Los despertares nocturnos frecuentes (157 de 350; 45 %), la dificultad para conciliar el sueño (133 de 350; 38 %) y el sueño muy inquieto (118 de 345; 34 %) fueron los más respaldados. Las convulsiones nocturnas se asociaron con problemas de sueño y se informaron en el 75 % (268 de 356) de los niños. De los niños con convulsiones nocturnas, el 56 % (118 de 268) tenía problemas para dormir. De los niños sin convulsiones nocturnas, el 43 % (38 de 88) tenía problemas para dormir. Las preocupaciones sobre el sueño fueron más comunes en el síndrome dup15q (16 de 19; 84 %). Niños de 4 a ≤10 años (odds ratio ajustado [ORa] 16,1; intervalo de confianza [IC] del 95 % 2,0, 131,0) y de 10 a <13 años (ORa 22,2; IC del 95 % 2,6, 188. 6) tenían mayores probabilidades de tener un problema de sueño en comparación con los niños de ≤6 meses. El sexo femenino parecía protector para las preocupaciones sobre el sueño (ORa 0,6; IC del 95%: 0,4, 0,9). La asociación entre las preocupaciones sobre el sueño y las convulsiones nocturnas fue más débil cuando se ajustó por sexo y categoría de edad en un modelo de regresión logística. Conclusiones: Las preocupaciones sobre el sueño reportadas son altamente prevalentes en niños con ELEs y persisten con la edad, en contraste con lo que se espera en niños sanos. Puede haber necesidades clínicas relacionadas con el sueño no satisfechas en niños con ELE."

En el cerebro epiléptico, las distribuciones fisiológicas de las moléculas de señalización endocannabinoides se interrumpen durante la epileptogénesis, lo que contribuye a la aparición de convulsiones espontáneas. Sin embargo, aún se desconoce cómo cambia la señalización endocannabinoide durante las convulsiones y cómo se produce la redistribución de las moléculas de señalización endocannabinoide durante la epileptogénesis. El desarrollo reciente de sensores de cannabinoides nos ha permitido investigar la señalización de endocannabinoides con mucho más detalle espacial y temporal que antes. La aplicación de sensores de cannabinoides a la investigación de la epilepsia ha aclarado los cambios dependientes de la actividad en la señalización de endocannabinoides durante las convulsiones. Además, la investigación reciente sobre endocannabinoides ha allanado el camino para el uso clínico del cannabidiol para el tratamiento de la epilepsia refractaria, como el síndrome de Dravet, el síndrome de Lennox-Gastaut y el complejo de esclerosis tuberosa. El cannabidiol reduce significativamente las convulsiones y se considera que tiene una tolerabilidad comparable a la de los fármacos antiepilépticos convencionales. En este artículo, presentamos avances recientes en la investigación sobre las funciones de la señalización endocannabinoide en las crisis epilépticas y discutimos las direcciones futuras.

Para las personas con variantes patogénicas en genes que incluyen SCN1A, SCN1B, SCN8A, SCN2A, GNB5, KCNA1 y DEPDC5, existen diversos grados de evidencia que sugieren un mayor riesgo de muerte súbita. No está del todo claro por qué el riesgo de muerte súbita es mayor; sin embargo, en muchos casos, las variantes patogénicas en estos genes también se asocian con disfunción autonómica, que se supone que es un factor que contribuye a la SUDEP.

Métodos: En una encuesta transversal, 120 padres de niños con síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, KCNQ2-DEE, KCNB1-DEE y SCN2A-DEE (de 1 a 35 años de edad) completaron el Sistema de evaluación de conducta adaptativa-3 para edades de 0 a 5 años, lista de verificación modificada para el autismo (mCHAT), escalas de comunicación y comportamiento social (CSBS), matriz de comunicación (CM) y varios clasificadores de comunicación informados por los padres. Las puntuaciones brutas sociales y de comunicación del Sistema de evaluación de la conducta adaptativa fueron los resultados primarios y complementarios. Los efectos suelo y techo, la dispersión y la convergencia con medidas relacionadas se evaluaron con técnicas estadísticas paramétricas y no paramétricas apropiadas. Resultados: La mediana de edad cronológica (AC) fue de 8,7 años (rango intercuartílico (RIC): 5,3-13,5). Los equivalentes de comunicación y edad social del Sistema de evaluación de la conducta adaptativa fueron 12,5 meses (IQR 7,5-28) y 16,5 meses (IQR 9-31). La mayoría de las puntuaciones brutas correspondían a puntuaciones estandarizadas que indicaban un rendimiento <3 desviaciones estándar por debajo de la media de la población general. Las puntuaciones brutas del Sistema de Evaluación de la Conducta Adaptativa demostraron efectos mínimos mínimos (<1-2,5 %). En los modelos de regresión lineal, las puntuaciones se correlacionaron con la edad menor de 6 años (comunicación, p=0,001; social, p=0,003), pero se aplanaron significativamente a partir de entonces. Las puntuaciones variaron sustancialmente según el grupo DEE (ambos p < 0,001) y disminuyeron con una mayor frecuencia de ataques convulsivos (comunicación, p=0,01, social, p=0,02). Hubo una buena convergencia con mCHAT, CSBS, Importancia: las puntuaciones brutas y los COA fuera de rango pueden proporcionar medidas que son sensibles a los niveles muy limitados de funcionamiento típicos de los pacientes mayores con DEE profundamente deteriorados. Para garantizar que los resultados de los ensayos específicos respondan a un cambio significativo, el desarrollo de estos enfoques será esencial para la preparación de los ensayos clínicos para nuevas terapias para los EDE raros."

Aquí examinamos la actividad moduladora de la fenfluramina en la respuesta antiamnésica mediada por S1R en ratones mediante análisis combinados. Fenfluramina y norfenfluramina, racemato e isómeros, se combinaron con el agonista S1R (PRE-084) o los neuroesteroides (activos) que actúan sobre S1R, sulfato de pregnenolona (PREGS), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) o progesterona. Informamos que el racemato de fenfluramina o (+)-fenfluramina, en el rango de dosis de 0,1-1 mg/kg, atenuaron los déficits de aprendizaje inducidos por dizocilpina en alternancia espontánea y evitación pasiva, y mostraron sinergias en dosis bajas en combinación con PRE-084. Estos efectos fueron bloqueados por el antagonista S1R NE-100. El sulfato de dehidroepiandrosterona o PREGS atenuaron los déficits de aprendizaje inducidos por dizocilpina en el rango de dosis de 5-20 mg/kg. Los cotratamientos a dosis bajas entre esteroides y fenfluramina o (+)-fenfluramina fueron sinérgicos. La progesterona bloqueó el efecto de la fenfluramina. Finalmente, los efectos de Fenfluramina y (+)-Fenfluramina fueron prevenidos por el 5-HT Los cotratamientos a dosis bajas entre esteroides y fenfluramina o (+)-fenfluramina fueron sinérgicos. La progesterona bloqueó el efecto de la fenfluramina. Finalmente, los efectos de Fenfluramina y (+)-Fenfluramina fueron prevenidos por el 5-HT Los cotratamientos a dosis bajas entre esteroides y fenfluramina o (+)-fenfluramina fueron sinérgicos. La progesterona bloqueó el efecto de la fenfluramina. Finalmente, los efectos de Fenfluramina y (+)-Fenfluramina fueron prevenidos por el 5-HTantagonista del receptor 1A WAY-100635 o antagonista 5-HT 2A RS-127445, pero no por el antagonista 5-HT 1B/1D GR 127935 o el antagonista 5-HT 2C SB 242084, lo que confirma un 5-HT 1A y 5-HT 2A implicación del receptor en el efecto del fármaco sobre la memoria. Por lo tanto, confirmamos la modulación positiva del racemato de fenfluramina o el dextroisómero en S1R y demostramos que, en condiciones fisiológicas, el fármaco potenciaba los efectos de dosis bajas de los neuroesteroides (activos), moduladores endógenos de S1R. Estos últimos son potentes moduladores del equilibrio excitatorio/inhibidor en el cerebro, y sus niveles deben ser considerados en la acción antiepiléptica de la Fenfluramina.

El historial de vacunación se obtuvo del Registro de Inmunización de Australia. Se compararon los detalles de la hospitalización, el diagnóstico posterior de epilepsia y la aceptación de la vacunación entre los casos de VP-SE y NVP-SE. Resultados: De 245 hospitalizaciones por primer estado epiléptico con registros de vacunación, 35 (14%) fueron VP-SE y 21 (60%) siguieron vacunas que contenían sarampión. Los casos de estado epiléptico próximo a la vacuna tenían una mediana de edad de 12,5 meses [RIC 7,1-14,73], 23 (66 %) eran varones, 15 (43 %) tenían estado epiléptico febril y 17 (49 %) tenían una infección confirmada. No hubo diferencias significativas en la duración de la hospitalización (P = 0,50) o la admisión a la unidad de cuidados intensivos (P = 0,42) entre los niños con VP-SE en comparación con los niños con NVP-SE. Los niños sin antecedentes de convulsiones en su primer VP-SE tuvieron hospitalizaciones más largas, tenían más probabilidades de requerir ingreso en la unidad de cuidados intensivos, pero tenían menos probabilidades de tener un diagnóstico posterior de epilepsia que los niños con convulsiones previas en su primer VP-SE. Conclusión: Primero VP-SE se asoció predominantemente con una vacuna que contenía sarampión a los 12 meses de edad. La gravedad de las convulsiones no fue diferente entre el primer VP-SE y el primer NVP-SE. En los niños con VP-SE, los ingresos posteriores por convulsiones y el diagnóstico de epilepsia se asociaron con tener convulsiones antes de su primera SE."

Se registraron la edad, el sexo, la edad de inicio de las convulsiones, los tipos de epilepsia, el año de implantación del VNS, el año de reemplazo, la frecuencia de las convulsiones antes y después de la VNS, el número de respondedores, el número de medicamentos anticonvulsivos y los eventos adversos. Resultados: En total, 41 pacientes fueron incluidos en el estudio. El número de pacientes con epilepsia focal fue de 21 (51,2%). 10 pacientes (24,4%) tenían epilepsia generalizada y 10 pacientes (24,4%) tenían ?epilepsia generalizada y focal combinada? (Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet). La mediana de frecuencia de convulsiones Pre-VNS fue de 1,5/día en el grupo focal, 0,6/día en el grupo generalizado y 6/día en el grupo combinado. Las frecuencias de convulsiones se redujeron a 0,3/día en el grupo focal, 0,2/día en el grupo generalizado y 3,0/día en el grupo combinado a los 12 meses después de la ENV (p < 0,001, p=0,004, p < 0,001). Se encontró que la tasa de respuesta era del 68,3 % a los 12 meses después de la ENV. El número de medicamentos anticonvulsivos se redujo de 3,6/día a 3,1/día a los 12 meses después de la ENV (p < 0,001). ¿Dos pacientes? (4. Conclusión: El estudio indica que la terapia VNS es segura y efectiva en los tipos de epilepsia focal, generalizada y combinada. A pesar de tener una baja tasa libre de convulsiones, la VNS es una buena opción de tratamiento alternativo para pacientes que por cualquier motivo no son candidatos para la cirugía de resección."

El presente estudio tuvo como objetivo demostrar la eficacia de VNS y evaluar posibles predictores clínicos en pacientes con PEE refractario. Métodos: Recolectamos retrospectivamente los resultados de VNS con al menos un año de seguimiento en todos los pacientes con PEE refractario. Los subgrupos se clasificaron como respondedores y no respondedores según la eficacia de la VNS (⩾50 % o <50 % de reducción en la frecuencia de las convulsiones). Los datos preoperatorios se analizaron para detectar posibles predictores de la capacidad de respuesta del VNS. Resultados: Se inscribieron un total de 42 pacientes con PEE refractarios que se sometieron a la terapia ENV, con una edad promedio de 21,13 ± 9,70 años. La frecuencia de las convulsiones se redujo en más del 50 % en el 64,25 % de los pacientes, y el 7,14 % de los pacientes lograron eventos libres de convulsiones después de la terapia con ENV. Además, las tasas de respuesta aumentaron con el tiempo, con 40,5 %, 50,0 % y 57,1 %, respectivamente, a los 6 meses, 12 meses y 24 meses después de la terapia con VNS. La duración preoperatoria de la epilepsia, la frecuencia mensual de las convulsiones y la distribución espacial de las descargas epilépticas interictales (IED, por sus siglas en inglés) se correlacionaron con los respondedores ( p< 0,05) en el análisis univariado. Un análisis de regresión multivariable adicional demostró que los pacientes con PEE refractario con alta frecuencia mensual de convulsiones o IED focales (descargas epileptiformes focales o multifocales) lograron una mejor eficacia en VNS ( p=0,010, p=0,003, respectivamente). Conclusión: VNS es una terapia paliativa efectiva para pacientes con PEE refractario. Los IED focales (descargas epileptiformes focales o multifocales) y la alta frecuencia de convulsiones fueron predictores preoperatorios potenciales de efectividad después de la terapia VNS."

Aquí sintetizamos la evidencia publicada sobre la ocurrencia de impactos clínicos por edad, la carga económica y humanística (calidad de vida relacionada con la salud [HRQoL]) y la utilidad del estado de salud. Proporcionamos una visualización contemporánea basada en la evidencia de las manifestaciones clínicas, destacando que el SD no se limita a las convulsiones; las manifestaciones no convulsivas aparecen temprano en la vida y aumentan con el tiempo, contribuyendo significativamente a la carga económica y humanística de la enfermedad. Los principales impulsores de la CVRS en SD incluyen la gravedad de las convulsiones, la cognición, y problemas motores y de conducta; a su vez, estos afectan directamente a los cuidadores a través de la extensión de la asistencia requerida y el consiguiente impacto en las actividades de la vida diaria. Como era de esperar, los costos son impulsados ​​por eventos relacionados con convulsiones, hospitalizaciones y visitas de atención médica en el hogar. Esta revisión sistemática destaca la escasez de datos longitudinales; la mayoría de los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión fueron transversales o tuvieron un seguimiento breve. No obstante, los datos disponibles ilustran el impacto sustancial en las personas, sus familias y los sistemas de atención médica y establecen la necesidad de nuevas terapias para abordar el complejo espectro de manifestaciones del SD.

En esta revisión, presentamos los EE más comunes en pediatría (es decir, el síndrome de Ohtahara, el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut) y sus mecanismos moleculares que causan desequilibrios de excitación/inhibición. Luego discutimos algunas de las moléculas esenciales que con frecuencia están desreguladas en los EE. Específicamente, exploramos los canales iónicos activados por voltaje, las proteínas relacionadas con la transmisión sináptica y los canales iónicos activados por ligando en asociación con la fisiopatología del síndrome de Ohtahara, el síndrome de Dravet, y el síndrome de Lennox-Gastaut. Finalmente, revisamos los fármacos antiepilépticos actualmente disponibles que se utilizan para tratar las convulsiones en pacientes con EE. Dado que estos pacientes a menudo no logran aliviar las convulsiones incluso con la terapia combinada, se requerirán más esfuerzos de investigación extensos para explorar los mecanismos moleculares involucrados para desarrollar nuevos medicamentos para pacientes con epilepsia intratable.

Aunque las variantes de pérdida de función se asocian con un fenotipo más grave en SCN1A , el mecanismo molecular de las variantes de un solo nucleótido a menudo no está claro y las correlaciones genotipo-fenotipo en SCN1Arelacionados con la epilepsia siguen siendo inciertos. Las variantes de codificación pueden afectar el empalme al crear nuevos sitios de empalme crípticos en los exones o al interrumpir los elementos exónicos de regulación cis cruciales para el empalme adecuado del pre-ARNm. Aquí, informamos un nuevo caso de síndrome de Dravet causado por una variante sin sentido no descrita, c.4852G>A (p. (Gly1618Ser)). Mediante el ensayo de empalme midigene, demostramos que la variante identificada, de hecho, afecta al empalme. Hasta donde sabemos, este es el primer informe sobre la investigación funcional de una variante sin sentido que afecta el empalme en el síndrome de Dravet.

Le enseñamos a la madre del participante a usar instrucciones de modelado de video a través de juegos de roles y comentarios y evaluamos los efectos de VSM usando un diseño de línea de base múltiple en comportamientos: ordenar números en secuencia descendente, colocar características en una cara y leer palabras. El VSM aumentó la precisión del desempeño para las tres habilidades, lo que sugiere que las intervenciones de VSM a través de telesalud pueden proporcionar una opción efectiva y sostenible para el desarrollo de habilidades.

Utilizamos un modelo de pez cebra traducible del síndrome de Dravet ( scn1lab ) que presenta características clave de los pacientes con síndrome de Dravet y muestra déficits metabólicos acompañados de una regulación a la baja de los genes de gluconeogénesis, pck1 y pck2 . Usando una pantalla de biblioteca pequeña basada en el metabolismo, identificamos compuestos que aumentaron la gluconeogénesis a través de la regulación positiva de la expresión del gen pck1 en scn1lablarvas El tratamiento con PK11195, un activador de pck1 y un ligando de proteína translocadora, normalizó los niveles de glucosa desregulados, los déficits metabólicos, la expresión de la proteína translocadora y redujo significativamente las convulsiones electrográficas en larvas mutantes. La inhibición de pck1 en larvas de tipo salvaje imitó los defectos metabólicos y de comportamiento observados en mutantes de scn1lab . En conjunto, esto sugiere que la corrección de las vías metabólicas desreguladas puede ser terapéutica en los trastornos del neurodesarrollo, como el síndrome de Dravet, que surge de la disfunción de los canales iónicos.

Recientemente, los genes de la subunidad del receptor GABA A ( GABR ) que codifican α1 ( GABRA1 ), β3 ( GABRB3 ) y γ2 ( GABRG2 ), pero no β2 ( GABRB2 ) o β1 ( GABRB1), las subunidades se asocian con frecuencia con el síndrome de Dravet o con un fenotipo similar al síndrome de Dravet. Realizamos la secuenciación de próxima generación en 870 pacientes con síndrome de Dravet e identificamos nueve variantes en tres GABR diferentes . Curiosamente, todas las variantes estaban en genes que codifican el receptor GABA A más común , el receptor α1β2γ2. Mutaciones en GABRA1 (c.644T>C, p. L215P; c.640C>T, p. R214C; c.859G>A; V287I; c.641G>A, p. R214H) y GABRG2 (c.269C>G , p. T90R; c.1025C>T, p. P342L) presentados como casos de novo , mientras que en GABRB2 dos variantes fueron de novo(c.992T>C, p. F331S; c.542A>T, p. Y181F) y uno era autosómico dominante y heredado del lado materno (c.990_992del, p.330_331del). Caracterizamos los efectos de estas variantes GABR en la biogénesis del receptor GABA A y la función del canal. Descubrimos que los defectos en la activación del receptor eran la deficiencia común de las variantes del síndrome de Dravet GABRA1 y GABRB2 , mientras que se encontraron principalmente defectos de tráfico con la variante GABRG2 (c.269C>G, p. T90R). Parece que las variantes en las subunidades α1 y β2 son menos toleradas que en las subunidades γ2, ya que las subunidades α1 y β2 variantes se expresan bien pero son funcionalmente deficientes. Esto sugiere que todas estas variantes de GABR están dirigidas aLos genes GABR que codifican el receptor α1β2γ2 ensamblado, e independientemente de cuál de las tres subunidades esté mutada, las variantes en los genes que codifican las subunidades de los receptores α1, β2 y γ2 los convierten en genes causales candidatos en la patogenia del síndrome de Dravet.

Muchos pacientes tienen características atípicas que dan como resultado un retraso en el diagnóstico y una terapia inapropiada. Nuestro objetivo fue proporcionar una definición basada en la evidencia del síndrome SCN1A-Dravet en preparación para los ensayos de medicina de precisión. Métodos: Los pacientes con epilepsia fueron reclutados para el Programa de Investigación de Genética de la Epilepsia de la Universidad de Melbourne entre 1995 y 2020 por neurólogos de todo el mundo. Se revisaron los pacientes con variantes patogénicas SCN1A y solo se incluyeron aquellos con síndrome de Dravet. Los datos clínicos, incluidas las convulsiones y el curso del desarrollo, se analizaron en todos los pacientes con síndrome SCN1A-Dravet. Resultados: Se estudiaron 205 pacientes con una mediana de edad de 8,5 años (rango 10 meses a 60 años); 25 fueron fallecidos. La mediana de edad de inicio de las convulsiones fue de 5,7 meses (rango 1,5-20,6 meses). Las convulsiones iniciales fueron tónico-clónicas (52%) y hemiclónicas (35%), y solo el 55% se asoció con fiebre. Solo el 34% de los pacientes presentaron estado epiléptico (convulsiones que duraron ≥30 minutos). La mediana de tiempo entre la primera y la segunda convulsión fue de 30 días (rango de 4 horas a 8 meses), y siete pacientes (5%) tuvieron al menos 6 meses entre las convulsiones iniciales. Las medianas de edad al inicio del segundo y tercer tipo de crisis fueron 9,1 meses (rango 3 meses-25,4 años) y 15,5 meses (rango 4 meses-8,2 años), respectivamente. La desaceleración del desarrollo ocurrió antes de los 12 meses en el 27%. Importancia: una definición basada en la evidencia del síndrome SCN1A-Dravet es esencial para el diagnóstico temprano. Refinamos el espectro del síndrome de Dravet, según los patrones de inicio, tipo y progresión de las convulsiones. La comprensión del espectro completo de la presentación del síndrome SCN1A-Dravet es esencial para el diagnóstico temprano y la optimización del tratamiento, especialmente a medida que se dispone de ensayos de medicina de precisión.

Existe una comprensión limitada de la evolución típica del EEG en el síndrome de Dravet. Métodos: buscamos en Pubmed en julio de 2020 estudios que incluyeran: ≥ 1 paciente con diagnóstico clínico de síndrome de Dravet y variante patogénica SCN1A, y para cada uno de esos pacientes, una descripción de ≥ 1 EEG y edad en el momento del EEG. Para cada estudio, evaluamos el sesgo en la selección de pacientes. También revisamos nuestra base de datos de investigación para pacientes de Dravet con informes de EEG disponibles. Extrajimos los datos demográficos y las anomalías del EEG notificadas (anomalías epileptiformes generalizadas/focales, enlentecimiento focal/difuso). Determinamos las edades más tempranas en las que se observaron diferentes anomalías, así como el porcentaje de anomalías informadas para diferentes rangos de edad. Resultados: Incluimos 247 EEG de 155 pacientes (de 31 estudios y nuestra base de datos de investigación). Las primeras edades notificadas de descargas epileptiformes generalizadas, descargas epileptiformes focales, enlentecimiento de fondo difuso y enlentecimiento focal fueron seis meses, cuatro meses, cuatro meses y cuatro meses, respectivamente. En los pacientes de 0 a 12 meses, el EEG fue anormal en el 43 %, pero aumentó al 90 % para el grupo de 1 a 2 años y se mantuvo aproximadamente al mismo nivel para el resto de los grupos de edad. Conclusión: Nuestros resultados ayudan a aclarar la relación entre la edad y el EEG en el síndrome de Dravet; sin embargo, los resultados deben interpretarse con cautela dados los posibles sesgos inherentes al diseño del estudio.

Por lo tanto, la eficacia de las nuevas opciones de tratamiento, que ahora están disponibles, no solo debe centrarse en la reducción de la frecuencia de las crisis, sino también en los efectos a largo plazo sobre estas comorbilidades, como la discapacidad intelectual, los problemas motores y del sueño. Hallazgos recientes: Se han publicado pautas integrales para un tratamiento más estandarizado en niños con síndrome de Dravet. Los tratamientos de primera y segunda línea en realidad incluyen solo unos pocos medicamentos anticonvulsivos, como valproato, clobazam, estiripentol, topiramato y bromuro. Se demostró que el cannabidiol y la fenfluramina son medicamentos muy efectivos y se convertirán en medicamentos estándar de segunda línea en el síndrome de Dravet. Hay datos preliminares que muestran que ambos fármacos también tienen un efecto positivo en la calidad de vida y en el funcionamiento cognitivo. Lo más probable es que los tratamientos genéticos en el síndrome de Dravet cambien drásticamente el curso natural de este síndrome de epilepsia refractaria. Resumen: Es necesaria una mejor comprensión del cuadro clínico completo para comprender el valor potencial de las nuevas opciones de tratamiento en el síndrome de Dravet. Actualmente, el tratamiento con los medicamentos más nuevos se vuelve mucho más estandarizado y efectivo, y esto tendrá un efecto positivo en el resultado general a largo plazo."

Algunos síndromes de epilepsia son autolimitados y farmacosensibles, y otros son farmacorresistentes y están asociados con resultados de desarrollo deficientes (encefalopatía epiléptica y del desarrollo). Se describen las características y el manejo de 7 síndromes epilépticos pediátricos comunes dependientes de la edad.

En el experimento de convulsiones inducidas por hipertermia, PER aumentó claramente la tolerancia a la temperatura y mejoró significativamente la frecuencia de las convulsiones y la duración de las descargas. PER también demostró efectos antiepilépticos en un estudio cruzado y un efecto sinérgico para atenuar las convulsiones inducidas por calor cuando se administra en combinación con estiripentol o ácido valproico. Los resultados mostraron que PER disminuyó de manera efectiva la aparición de convulsiones recurrentes espontáneas y mostró un potencial terapéutico significativo para las convulsiones inducidas por hipertermia con respecto a la susceptibilidad y la gravedad en un modelo de ratón con síndrome de Dravet. Se demostraron los efectos terapéuticos potenciales de PER para el tratamiento del síndrome de Dravet.

La prueba WES identificó una variante heterocigota c.5348C>T (p.Ala1783Val) del gen SCN1A en los gemelos fraternos, que se predijo que era patógena y se detectó en la sangre periférica y el semen del padre, pero no en la madre. Entonces, la mutación en mosaico del gen SCN1A paterno podría ser la causa genética del síndrome de Dravet en la descendencia.

Ratones con deleción heterocigota de Scn1a (Scn1a +/- ) modelo del síndrome de Dravet, una epilepsia grave causada con mayor frecuencia por haploinsuficiencia de SCN1A. Los ratones Scn1a +/- recapitulan las características del síndrome de Dravet, incluidas las convulsiones espontáneas, la muerte súbita y los déficits cognitivos/conductuales. Escn1a +/-los ratones mantenidos con la cepa 129S6/SvEvTac (129) tienen una vida útil normal y no tienen convulsiones espontáneas. Por el contrario, la mezcla con C57BL/6J (B6) produce epilepsia y letalidad prematura. Anteriormente mapeamos los loci del modificador de supervivencia de Dravet (Dsm1-Dsm5) responsables de las diferencias de supervivencia dependientes de la tensión. Gabra2, que codifica la subunidad GABA A α2, fue nominado como modificador candidato en Dsm1. Medición directa de GABA ALos receptores encontraron una menor abundancia de receptores que contienen α2 en las sinapsis del hipocampo de ratones B6 en relación con 129. También identificamos una eliminación de nucleótido único específica de B6 dentro de Gabra2 que reduce el ARNm y la proteína en casi un 50%. La reparación de esta deleción restableció los niveles normales de expresión de Gabra2. En este estudio, utilizamos ratones B6 con un alelo Gabra2 reparado para evaluar Gabra2 como un modificador genético de gravedad en ratones Scn1a +/- . La reparación de Gabra2 restauró la transcripción y la expresión de proteínas, aumentó la abundancia de receptores GABA A que contienen α2 en las sinapsis del hipocampo y rescató fenotipos de epilepsia de ratones Scn1a +/- . Estos hallazgos validan a Gabra2 como un modificador genético del síndrome de Dravet y respaldan la mejora de la función de α 2-que contienen receptores GABA A como estrategia de tratamiento para el síndrome de Dravet.

El cuestionario se administró como parte de una encuesta en línea que reflejaba preocupaciones específicas relacionadas con el sueño de los padres de niños con epilepsia grave. Resultados: 76 padres encuestados completaron la encuesta para sus hijos participantes. La mediana de edad de los niños fue de 7,5 años (RIC 4,7-15,3); 41 (54 %) eran mujeres. La mayoría de los padres (70/76, 93 %) utilizó algún método para monitorear a los niños mientras dormían; el colecho fue el método más común (45/76, 59 %). Las convulsiones interrumpieron el sueño en 40/76 (53 %); 19 (48 %) reportaron convulsiones nocturnas 3 o más noches por semana. Además, 58/76 (76 %) también reportaron despertares nocturnos no relacionados con convulsiones con 30 reportando despertares 3 o más noches afectados por semana. Importancia: los jóvenes con síndrome de Dravet con frecuencia tienen trastornos del sueño debido a convulsiones y otros factores. Las prácticas de colecho, los efectos de los medicamentos, la enuresis durante las convulsiones y otros factores no se consideran en los cuestionarios de sueño estándar. Los hallazgos actuales resaltan la frecuencia de las preocupaciones específicas de la epilepsia y sientan las bases para medidas de sueño más apropiadas para esta población."

En comparación con otros ASM, la fenfluramina ofrece un mecanismo novedoso al actuar sobre los receptores de serotonina y σ1, demostrado in vitro e in vivo en modelos animales del síndrome de Dravet. Los resultados de un gran ensayo doble ciego controlado con placebo demostraron una eficacia sólida para la reducción de las convulsiones en pacientes con síndrome de Dravet y cumplieron su criterio principal de valoración con el grupo de tratamiento con 0,7 mg/kg/día de fenfluramina que experimentó un 62. Reducción del 3% o más en la frecuencia media mensual de crisis convulsivas (MCSF) en comparación con el placebo. Aquí proporcionamos una revisión exhaustiva de la actividad preclínica y clínica de la fenfluramina, un fármaco aprobado recientemente para el tratamiento de la epilepsia en pacientes con síndrome de Dravet.

Una semana de tratamiento con fenfluramina a 0,4 mg/kg/día fue ineficaz. La dosis de fenfluramina se ajustó a 0,7 mg/kg/día y después de 1 semana cesaron las convulsiones electrográficas. Una semana más tarde, el paciente estaba libre de convulsiones y sin agentes anestésicos. Se continuó el tratamiento adicional con fenfluramina sin más episodios de estado epiléptico y > Reducción del 90% en las convulsiones tónico-clónicas. Este informe de caso ilustra el potencial de la fenfluramina para prevenir la reaparición del estado epiléptico y para controlar el estado epiléptico superrefractario en pacientes con síndrome de Dravet.

Métodos: Buscamos ensayos controlados aleatorios relevantes y estudios no aleatorios que involucraran a niños con síndrome de Dravet en terapia con fenfluramina en MEDLINE, CENTRAL, EMBASE, Google Scholar y la base de datos Web of Science (31 de julio de 2020). El resultado primario de la eficacia de la fenfluramina fue la reducción de la frecuencia mensual de las crisis convulsivas. Llevamos a cabo un metanálisis de efectos aleatorios centrado en las variables de eficacia y seguridad. Solo se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) en el metanálisis. Se evaluó el riesgo de sesgo para cada estudio y se utilizó GRADE para evaluar la calidad de la evidencia para cada resultado. Resultados: De 61 publicaciones examinadas inicialmente, 12 fueron revisadas como texto completo. Siete artículos, incluidos 2 ECA, 4 estudios no controlados (3 prospectivos y un estudio retrospectivo), y un informe de caso describieron las respuestas a la fenfluramina en 144 pacientes con SD (54 % varones, edad media de 8,8 años, dosis media de 0,4 mg/kg/día). ). Se encontró que la fenfluramina era más eficaz que el placebo, en términos de reducción media de la frecuencia de las crisis convulsivas y totales (diferencia media: -45,3 % (IC del 95 %: -48,1 %, -42,4 %, p < 0,00001) y -39,7 % (- 46,7 %, -32,7 %, p < 0,00001)). Una mayor proporción de pacientes en el brazo de fenfluramina logró una reducción de las convulsiones >25 %, >50 %, >75 % y 100 % (odds ratio: 6,5 (3,7, 11,5, p < 0,00001), 10,6 (5,3, 21,3, p < 0,00001 ), 22,7 (6,9, 75,3, p < 0,00001) y 9,3 (1,7, 51,4, p = 0,01) respectivamente). Conclusión: la fenfluramina parece ser un medicamento anticonvulsivo seguro y eficaz en pacientes con síndrome de Dravet.

El tipo de convulsión y los hallazgos de electroencefalografía (EEG) se investigaron de acuerdo con la etapa, el inicio de la enfermedad y el estado estacionario (después de los 2 años de edad). Se utilizaron datos de video EEG a largo plazo para clasificar el tipo de convulsión. Resultados: Se encontraron crisis focales al inicio y en el estado estacionario en el 54,9% (45/82) y el 90% (63/70) de los pacientes, respectivamente. Las convulsiones focales afebriles fueron una convulsión inicial en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes (22/82, 26,8%). De 48 convulsiones capturadas durante el monitoreo de video EEG a largo plazo de 30 pacientes, 19 convulsiones se clasificaron como de inicio focal (39,6%). De las 19 convulsiones focales, 12 fueron convulsiones focales motoras o no motoras focales, y siete fueron convulsiones tónico-clónicas bilaterales de inicio focal. Las descargas epileptiformes focales fueron más frecuentes que las descargas epileptiformes generalizadas al inicio de las convulsiones y durante el curso clínico en el EEG convencional (3,7 % frente a 0 %, 52,9 % frente a 32,9 %, respectivamente). Conclusiones: Nuestro estudio proporciona una descripción completa de las características de la epilepsia focal de los pacientes con síndrome de Dravet con mutación SCN1A positiva. Reconocer que estas características definen el espectro clínico del síndrome de Dravet puede conducir a un diagnóstico genético más temprano y un manejo personalizado.

Aquí, utilizamos ratones Dravet para rastrear los cambios de desarrollo en el circuito CA1 del hipocampo, examinando las propiedades de las interneuronas del estrato oriens horizontal (SO) CA1 y las neuronas piramidales, a través de las etapas preepiléptica, grave y de estabilización de Dravet. Nuestros datos indican que la función reducida de las interneuronas SO persiste desde la etapa preepiléptica hasta la de estabilización, observándose el mayor deterioro funcional durante la etapa grave. Por el contrario, se detectaron cambios opuestos en las neuronas excitatorias de CA1, con un aumento transitorio de su excitabilidad durante la etapa preepiléptica, seguido de una excitabilidad reducida en la etapa grave. Curiosamente,V 1.1 también puede afectar las funciones somatodendríticas. Estos resultados sugieren un mecanismo fisiopatológico complejo e indican que la trayectoria de desarrollo de esta enfermedad se rige por cambios funcionales recíprocos en las neuronas excitatorias e inhibidoras.

Resumen: Las subunidades β1 regulan las funciones de los canales de iones de sodio, incluidas las propiedades de activación, la localización subcelular y la cinética. Mensaje clave: el canal de sodio β1 y sus subunidades variantes β1B están codificados por SCN1B. Estas variantes están asociadas con muchas enfermedades humanas, como la epilepsia, el síndrome de Brugada, el síndrome de Dravet y el cáncer. Sobre la base de investigaciones anteriores, nuestro objetivo era proporcionar una descripción general de la estructura, la expresión y la participación de SCN1B en los procesos fisiológicos y nos centramos en su papel en las enfermedades.

De 1078 individuos reclutados, se identificó que 8 (0,74%) tenían una variante patógena o probablemente patógena en SCN1A. Los tipos de variantes fueron los siguientes: nonsense (stopgain) en cinco (62,5%) y missense en tres (37,5%). La revisión detallada de la historia infantil confirmó un fenotipo compatible con el síndrome de Dravet. La mediana de edad al diagnóstico genético fue de 44,5 años (rango 28-52 años). Las convulsiones tónico-clónicas estaban en curso en todos a pesar de la politerapia que incluía valproato. Todos tenían antecedentes de sensibilidad a la fiebre y convulsiones mioclónicas, que estaban en curso en dos (25%) y tres (37,5%) individuos, respectivamente. Las características sobresalientes del síndrome de Dravet pueden ser menos evidentes en la edad adulta, lo que dificulta el diagnóstico clínico. Independientemente de la edad, los beneficios de un diagnóstico genético incluyen el acceso a opciones de tratamiento específicas del síndrome, la evitación de medicamentos dañinos y el control de complicaciones comunes.

Además de las convulsiones, se observaron alteraciones neuromusculares en las pruebas de escalada, vuelo y marcha. Además, también manifestaron algunas alteraciones cognitivas, como ansiedad y problemas en el aprendizaje. Los análisis electrofisiológicos de las neuronas motoras larvales mostraron una disminución en la capacitancia celular y la excitabilidad de la membrana, mientras que la corriente de sodio persistente aumentó. Para detectar alteraciones en el metabolismo, realizamos un perfil metabolómico de RMN de cabezas, que reveló niveles más altos en algunos aminoácidos, succinato y lactato; y también un aumento en la abundancia de GABA, que es el principal neurotransmisor implicado en el síndrome de Dravet. Todos estos cambios en lalas moscas paralíticas knock-out indican que este es un buen modelo para la epilepsia y específicamente para el síndrome de Dravet. Este modelo podría ser una nueva herramienta para comprender la fisiopatología de la enfermedad y encontrar biomarcadores, modificadores genéticos y nuevos tratamientos.

Métodos: Se utilizó un modelo de ratón knock-in del síndrome de Dravet con haploinsuficiencia de Scn1a para el análisis completo del proteoma, las convulsiones y el comportamiento. El tejido del hipocampo se diseccionó de ratones macho de dos (antes de la manifestación de la epilepsia) y cuatro (después de la manifestación de la epilepsia) semanas de edad y se analizó mediante LC-MS/MS con cuantificación sin etiquetas. Los conjuntos de datos proteómicos se sometieron a análisis bioinformáticos, incluido el análisis de enriquecimiento de rutas. La expresión diferencial de proteínas seleccionadas se confirmó mediante tinción inmunohistoquímica. Resultados: Los hallazgos confirmaron una mayor susceptibilidad a las convulsiones asociadas a la hipertermia, el desarrollo de convulsiones espontáneas y alteraciones del comportamiento en el nuevo modelo de ratón Scn1a-A1873V del síndrome de Dravet. Como era de esperar, el análisis proteómico demostró alteraciones más pronunciadas después de la manifestación de la epilepsia. En particular, las proteínas implicadas en la dinámica de los neurotransmisores, la función de los receptores y los canales iónicos, la plasticidad sináptica, la astrogliosis, la neoangiogénesis y la señalización del óxido nítrico mostraron una regulación pronunciada en los ratones Dravet. El análisis de enriquecimiento de vías identificó varias vías significativamente reguladas en el punto de tiempo posterior, con vías vinculadas a la transmisión sináptica y la señalización glutamatérgica dominando la lista. Conclusión: En conclusión, todo el análisis del proteoma en un modelo de ratón con síndrome de Dravet demostró alteraciones moleculares complejas en el hipocampo. Algunas de estas alteraciones pueden tener un impacto en la excitabilidad o pueden cumplir una función compensatoria, que, sin embargo, debe ser confirmada en futuras investigaciones. Los datos proteómicos indican que, debido a las consecuencias moleculares de la deficiencia genética, los mecanismos fisiopatológicos pueden volverse más complejos durante el curso de la enfermedad. Como resultado, es posible que el manejo del síndrome de Dravet deba considerar más alteraciones moleculares y celulares. Después de los estudios de seguimiento funcional, este conjunto de datos puede proporcionar una guía valiosa para el desarrollo futuro de enfoques terapéuticos novedosos.

La presente revisión tiene como objetivo aclarar las diferencias entre el fenotipo DS y DS-like según las variantes SCN1A y PCDH19. Se realizó una revisión sistemática en las bases de datos PubMed y Biblioteca Virtual en Salud (BVS), utilizando las palabras de búsqueda "Síndrome de Dravet" y "Epilepsia Mioclónica Severa en la Infancia (SMEI)", selección de cohortes de estudios publicados en revistas con factor de impacto de dos o más. La revisión sistemática se realizó de acuerdo con las recomendaciones de Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis. Diecinueve estudios se incluyeron en la presente revisión, y una proporción significativa de pacientes con síndrome de Down portadores de SCN1A fue mayor que los pacientes con variantes de PCDH19 portadoras de fenotipo similar al síndrome de Down (76,6 % versus 23,4 %). Cuando se correlacionaron los datos clínicos y genéticos, el autismo se observó predominantemente en pacientes con variantes de PCDH19 similares a DS en comparación con los portadores de la variante SCN1A (62,5 % frente a 37,5 %, respectivamente, valor de P = 0,044, valor de P corregido = 0,198). Además, se observó una predisposición significativa a la hipertermia durante las crisis de epilepsia en individuos portadores de variantes de PCDH19 (valor P = 0,003; valor P corregido = 0,027).

Se han aclarado varios modificadores genéticos de gravedad clínica a través de muchos estudios rigurosos sobre las correlaciones genotipo-fenotipo y los avances recientes en la tecnología de secuenciación de próxima generación. Además, una comprensión más profunda de la regulación de la expresión génica y un progreso notable en la tecnología de edición del genoma utilizando el sistema CRISPR-Cas9 brindan oportunidades significativas para superar los obstáculos de la terapia génica, como mejorar Na V1.1 expresión. Este artículo revisa la comprensión actual de la patología genética y el estado de la investigación hacia el desarrollo de la terapia génica para el síndrome de Dravet. Este artículo forma parte del Número Especial "Epilepsias Infantiles Severas".

Además, Scn1a +/-los ratones exhiben una respuesta clínica similar a los anticonvulsivos estándar. El colesterol 24-hidroxilasa (CH24H) es una enzima específica del cerebro responsable del catabolismo del colesterol. Investigaciones recientes han indicado el potencial terapéutico de la inhibición de CH24H para enfermedades asociadas con la excitación neural, incluidas las convulsiones. Métodos: en este estudio, se administró el nuevo compuesto soticlestat, un inhibidor de CH24H, a ratones Scn1a +/- para investigar su capacidad para mejorar los fenotipos tipo Dravet en este modelo preclínico. Resultados: El tratamiento con soticlestat redujo la carga de las convulsiones, protegió contra las convulsiones inducidas por hipertermia y evitó por completo la SUDEP en ratones Scn1a +/- . El análisis de videoelectroencefalografía (EEG) confirmó la capacidad de soticlestat para reducir la aparición de convulsiones electroclínicas. Importancia: este estudio demuestra que la inhibición de CH24H mediada por soticlestat proporciona un beneficio terapéutico para el tratamiento del síndrome de Dravet en ratones y tiene el potencial para el tratamiento de DEE."

Los objetivos de nuestra encuesta fueron obtener una visión general de la práctica clínica en los centros terciarios de epilepsia europeos que tratan a pacientes con 5 epilepsias raras seleccionadas arbitrariamente y obtener una estimación de los pacientes potencialmente disponibles para estudios futuros. Métodos: Se invitó a los miembros de la Red Europea de Referencia para epilepsias raras y complejas ( EpiCARE) a participar en una encuesta basada en la web sobre la práctica clínica de pacientes con síndrome de Dravet, complejo de esclerosis tuberosa (TSC), encefalitis autoinmune y epilepsias mioclónicas progresivas que incluyen Unverricht Lundborg y enfermedades similares a Unverricht. Se generó un cuestionario consensuado para cada enfermedad. Resultados: Participaron 26 de los 30 centros de epilepsia invitados. Las cohortes estuvieron presentes en la mayoría de los centros que respondieron para CET (87 %), síndrome de Dravet (85 %) y encefalitis autoinmune (71 %). Los pacientes con TSC y síndrome de Dravet representaron las cohortes más grandes en estos centros. Los tratamientos con medicamentos anticonvulsivos fueron bastante consistentes en todos los centros, especialmente con respecto al síndrome de Dravet, los espasmos infantiles en el CET y la enfermedad similar a Unverricht Lundborg/Unverricht. Las terapias dirigidas ampliamente utilizadas disponibles incluyeron everolimus en TSC y terapias inmunosupresoras en encefalitis autoinmune. La detección de comorbilidades se realizó de forma rutinaria, pero la mayoría de los centros carecían de protocolos de tratamiento específicos. Importancia: la encuesta resume la práctica clínica actual para epilepsias raras seleccionadas en los centros de epilepsia terciarios europeos y demuestra consistencia y heterogeneidad en el tratamiento, lo que subraya la necesidad de ensayos controlados y recomendaciones. La encuesta también proporciona estimaciones para los posibles participantes de ensayos clínicos reclutados a través de EpiCARE, lo que enfatiza el gran potencial de las Redes de Referencia para futuros estudios para evaluar nuevas terapias dirigidas e identificar nuevos biomarcadores."

Métodos: Treinta y seis pacientes con fenotipos similares al síndrome de Dravet fueron seguidos desde julio de 2017 hasta diciembre de 2019. Analizamos retrospectivamente sus perfiles clínicos y encuestas genéticas. Resultados: De los 36 pacientes incluidos, 15 (41,7 %) tenían mutaciones en SCN1A, uno (2,8 %) tenía una mutación en SCN8A, uno (2,8 %) tenía una mutación en STX1B y cinco mujeres (13,9 %) tenían mutaciones en PCDH 19. La mediana de edad al inicio de la primera convulsión fue de 7 meses en aquellos con mutaciones SCN1A, 1,3 años en aquellos con mutaciones PCDH19 y 10 meses para los pacientes restantes. La mayoría de los pacientes con mutaciones en SCN1A tenían estado epiléptico (80 % frente a 20 %) y convulsiones sensibles a la fiebre (76 % frente a 31 %) en comparación con aquellos con mutaciones en PCDH19. Los pacientes con convulsiones relacionadas con SCN1A tuvieron una tasa más alta de convulsiones focales como primer tipo de convulsión que aquellos sin mutaciones en SCN1A. Tres de cinco (60 %) pacientes con mutaciones en PCDH19 tenían anomalías en las imágenes de resonancia magnética cerebral. Los tres medicamentos anticonvulsivos más utilizados fueron valproato de sodio, levetiracetam, y clobazam. Siete de los 15 pacientes con mutaciones SCN1A usaron estiripentol. La mediana de tiempo desde el inicio de las crisis hasta el diagnóstico genético fue de 6,6 años (rango 4 meses-22,3 años). Conclusión: Los pacientes con mutaciones SCN1A en este estudio tenían altas tasas de convulsiones sensibles a la fiebre, estado epiléptico, inicio de convulsiones con tipo de convulsión focal y una edad relativamente joven al inicio de las convulsiones. Los pacientes con mutaciones PCDH19 tenían una tasa relativamente alta de hallazgos anormales en la resonancia magnética cerebral."

Métodos: Se realizó un análisis de microbioma a gran escala utilizando la secuenciación del gen 16S rRNA en muestras fecales recolectadas de ratones de tipo salvaje y Dravet alimentados con dieta de control (CD) o KD. Se identificaron alteraciones microbianas asociadas al fenotipo Dravet o desencadenadas por exposición a KD. Resultados: El análisis microbiano integral reveló alteraciones pronunciadas en la microbiota intestinal entre ratones de tipo salvaje y Dravet. La regulación del índice de Chao indicó una riqueza de especies reducida en ratones Dravet en comparación con los controles de tipo salvaje. La relación entre los filos Firmicutes y Bacteroidetes se incrementó en ratones con el genotipo Dravet, lo que implica una disbiosis microbiana en estos animales. Después del cambio a CD o KD, se regularon varios filos y géneros de bacterias en ratones Dravet. Curiosamente, una mayor abundancia del género Clostridium y una menor abundancia del género Romboutsia mostraron una correlación significativa con la gravedad del fenotipo en ratones Dravet. KD aumentó la abundancia de Firmicutes y redujo la abundancia de Bacteroidetes phyla en ratones Dravet. Conclusión: En conclusión, el análisis microbiano integral demostró alteraciones pronunciadas en la microbiota intestinal con evidencia de una disbiosis intestinal como consecuencia de la deficiencia genética Scn1a. La exposición a KD afectó el microbioma intestinal en ratones Dravet. Curiosamente, la abundancia de géneros seleccionados se correlacionó con el fenotipo de convulsiones de los ratones Dravet. Los estudios futuros que investiguen la relevancia funcional de los cambios asociados a la enfermedad y provocados por la EK serían esenciales para confirmar la relevancia de estos hallazgos."

A lo largo del curso de la progresión de la enfermedad, el paciente no mostró signos de degradación neurológica. Se encontró que el paciente tenía una mutación en el gen SCN1A con un curso peculiar, que no había sido informado previamente. El desarrollo psicomotor normal, como se ve en este caso, destaca las diferentes posibilidades relacionadas con la progresión de la enfermedad en el síndrome de Dravet.

Estudios recientes han utilizado imágenes de calcio de dos fotones (imágenes de 2 P) en ratones despiertos que se comportan en preparaciones con la cabeza fija para obtener imágenes de convulsiones in vivo a alta velocidad y resolución de nivel celular para identificar clases de células clave relacionadas con las convulsiones. Aquí, discutimos tales avances y presentamos datos de imágenes 2 P de neuronas excitatorias y subconjuntos definidos de interneuronas inhibitorias GABAérgicas de la corteza cerebral durante convulsiones naturalistas en un modelo de ratón del síndrome de Dravet (ratones Scn1a +/-) junto con otras medidas de comportamiento. Los resultados demuestran el reclutamiento diferencial de subclases de interneuronas discretas, lo que podría informar los mecanismos de generación y propagación de convulsiones en el síndrome de Dravet y otras epilepsias.

Como ejemplos ilustrativos, discutimos los orígenes históricos y el contexto de investigación actual del síndrome de Dravet y el síndrome de Janz, dos síndromes epilépticos genéticos. En los candidatos a cirugía de epilepsia, los signos ictales nos ayudan a identificar la zona sintomatogénica y, por lo tanto, a delimitar la zona de inicio ictal. Aquí, los informes históricos de Victor Horsley y Hughlings Jackson brindan una perspectiva valiosa sobre el razonamiento clínico. Por último, la información contenida en los signos y síndromes clínicos presenta una fuente de datos indispensable en los esfuerzos futuros de correlaciones genotipo-fenotipo a gran escala y métodos de aprendizaje automático.

Este artículo proporciona una descripción general de las principales clases de genes asociados con los fenotipos de epilepsia divididos en categorías funcionales junto con las consideraciones terapéuticas y de evaluación recomendadas. El descubrimiento de genes en la epilepsia respalda el asesoramiento y la orientación anticipada, pero también abre la puerta a la terapia de orientación de medicina de precisión con un enfoque en aquellos con efectos modificadores de la enfermedad.

Grupo de pacientes En este estudio transversal, exploramos las características de la enfermedad en los fenotipos más leves relacionados con SCN1A y la naturaleza, aparición y relaciones de las comorbilidades relacionadas con SCN1A en pacientes con síndromes de Dravet y no Dravet. Métodos: Se evaluó una cohorte de 164 participantes holandeses con convulsiones relacionadas con SCN1A, que constaba de 116 pacientes con síndrome de Dravet y 48 pacientes con GEFS+, convulsiones febriles plus (FS+) o FS. Los datos clínicos se recolectaron a partir de historias clínicas, entrevistas telefónicas semiestructuradas y tres cuestionarios: la Escala de Movilidad Funcional (FMS), el Modelo de Medición del Inventario de Calidad de Vida Pediátrica (PedsQL) y las Listas de Verificación de Comportamiento de Niños o Adultos (CBCL/ABCL). Resultados: Las discapacidades para caminar y los problemas severos de conducta afectan al 71% y al 43% de los pacientes con síndrome de Dravet respectivamente y casi nunca están presentes en pacientes con síndromes no Dravet. Estas comorbilidades están fuertemente correlacionadas con puntajes más bajos de calidad de vida (QoL). Las comorbilidades menos graves ocurren en pacientes con síndromes distintos de Dravet: se informan problemas de aprendizaje y problemas psicológicos/conductuales en el 27 % y el 38 %, respectivamente. La puntuación media de calidad de vida del grupo sin Dravet fue comparable con la de la población general. La mayoría de los pacientes con síndromes que no son de Dravet se vuelven libres de convulsiones después de los 10 años de edad (85%). Conclusiones: Los problemas severos de conducta y las discapacidades para caminar son comunes en pacientes con síndrome de Dravet y deben recibir atención específica durante el manejo clínico. Aunque el curso de la epilepsia de los pacientes con síndromes distintos de Dravet es mucho más favorable, en este grupo también se presentan con frecuencia comorbilidades más leves. Nuestros resultados pueden ser de gran valor para la atención clínica e informar a los pacientes recién diagnosticados y a sus padres sobre el pronóstico."

Áreas cubiertas: revisión de la literatura relevante, incluido el tratamiento actual y emergente de las convulsiones en niños con síndrome de Dravet, con un enfoque en el estiripentol. Esto incluye una revisión de la literatura sobre el mecanismo de acción, la eficacia clínica y la seguridad/tolerabilidad del estiripentol. Opinión experta: El estiripentol ha estado disponible a través de programas de acceso ampliado que dieron como resultado una reducción de las convulsiones y los episodios de estado epiléptico. Con la aprobación de la Administración Federal de Medicamentos (FDA), esta opción de tratamiento estará más disponible para la población con síndrome de Dravet en los Estados Unidos. La aprobación llega en un momento en que otras opciones de tratamiento también reciben aprobación (cannabidiol) y varios productos en estudios en curso (fenfluramina, TAK-935) que brindan opciones de tratamiento adicionales y esperanza en el horizonte para aquellos afectados por este síndrome de epilepsia grave.

La observación clínica de una posible actividad antiepiléptica en una pequeña cohorte homogénea de pacientes combinada con un estudio genético de estos pacientes condujo a la hipótesis de la fenfluramina como tratamiento para las convulsiones en el síndrome de Dravet. Este concepto se evaluó con éxito en un modelo de pez cebra y condujo a un ensayo de fase 3 de fenfluramina para tratar las convulsiones en niños con síndrome de Dravet. Los resultados preliminares del ensayo sugieren que la fenfluramina puede ser un tratamiento muy eficaz y bien tolerado por los pacientes con síndrome de Dravet. Esta breve revisión resume la historia del uso de fenfluramina desde las observaciones clínicas iniciales seguidas de estudios preclínicos y posteriores ensayos clínicos exitosos. Este artículo forma parte del número especial "Manejo individualizado de la epilepsia: medicamentos, cirugía y más allá".

La mayoría de las personas afectadas albergan una mutación con pérdida de función en un alelo de SCN1A, que codifica el canal de sodio dependiente de voltaje Na v1.1. Brain Nav1.1 se localiza principalmente en interneuronas inhibidoras de pico rápido; por lo tanto, se supone que el mecanismo de la epileptogénesis en el síndrome de Dravet es una neurotransmisión inhibitoria reducida que conduce a una hiperexcitabilidad cerebral. Mostramos que la activación selectiva de Na v1.1 por el péptido de veneno Hm1a restaura la función de las interneuronas inhibidoras de ratones con síndrome de Dravet sin afectar la activación de las neuronas excitatorias. La infusión intracerebroventricular de Hm1a rescata a ratones con síndrome de Dravet de convulsiones y muerte prematura. Este enfoque de medicina de precisión, que se dirige específicamente al déficit molecular en el síndrome de Dravet, presenta una oportunidad para el tratamiento de esta epilepsia intratable. Una ventana de desarrollo transitoria de disfunción interneuronal de aumento rápido en un modelo de ratón con síndrome de Dravet Favero M, Sotuyo NP, Lopez E, Kearney JA, Goldberg EM. J Neurosci. 2018;38:7912-7927. El síndrome de Dravet es una epilepsia grave de inicio en la infancia debida en gran parte a una mutación heterocigótica con pérdida de función del gen SCN1A, que codifica el tipo 1 neuronal de sodio dependiente de voltaje (Na +).) subunidad α del canal Na v 1.1. Estudios previos en modelos de ratón del síndrome de Dravet (ratones Scn1a +/- ) indican que, en la corteza cerebral, Na v 1.1 se expresa predominantemente en interneuronas GABAérgicas, en particular en interneuronas de células en cesta de pico rápido positivas para parvalbúmina (PVIN). Esto ha llevado a un modelo de patogenia del síndrome de Dravet en el que la mutación Nav1.1 conduce a una disfunción preferencial de las interneuronas, disminución de la inhibición sináptica, hiperexcitabilidad y epilepsia. Sin embargo, tales estudios se han implementado en puntos de tiempo tempranos de desarrollo. Aquí, realizamos registros electrofisiológicos en cortes cerebrales agudos preparados a partir de Scn1a masculino y femenino +/-ratones, así como controles de compañeros de camada de tipo salvaje de la misma edad y descubrieron que, más adelante en el desarrollo, la excitabilidad de los PVIN se había normalizado. El análisis de las formas de onda del potencial de acción sugiere indirectamente una reorganización de los canales axonales de Na + en los PVIN de Scn1a +/-ratones, un hallazgo respaldado por datos inmunohistoquímicos que muestran elongación del segmento inicial del axón. Nuestros resultados implican que el deterioro transitorio de la generación de potencial de acción por PVIN puede contribuir a la aparición inicial de epilepsia, pero no es el mecanismo de la epilepsia crónica en curso en el síndrome de Dravet. Declaración de importancia: el síndrome de Dravet se caracteriza por un desarrollo temprano normal, convulsiones sensibles a la temperatura en la infancia, progresión a epilepsia resistente al tratamiento, retraso en el desarrollo, autismo y muerte súbita inexplicable debido a una mutación en SCN1A que codifica la subunidad Nav1.1 del canal de Na + . El trabajo anterior ha revelado un impacto preferencial de Na v1.1 pérdida de la función de las interneuronas inhibitorias GABAérgicas. Sin embargo, tales datos se derivan exclusivamente de grabaciones de neuronas en ratones jóvenes Scn1a +/- . Aquí, mostramos que la generación de potencial de acción deteriorada observada en interneuronas de pico rápido (PVIN) positivas para parvalbúmina en ratones Scn1a +/- durante el desarrollo temprano se ha normalizado en el día 35 posnatal. Este trabajo sugiere que un deterioro transitorio de PVIN contribuye al inicio de la epilepsia , pero no es el mecanismo de la epilepsia crónica en curso en el síndrome de Dravet.

Para investigar los receptores de serotonina que podrían moderar esta actividad antiepiléptica, diseñamos y sintetizamos 28 nuevos análogos de clemizol, obtuvimos perfiles de afinidad de unión al receptor y realizamos un cribado in vivo en un pez cebra mutante scn1lab ( Danio rerio) modelo que recapitula las características clínicas críticas del síndrome de Dravet. Descubrimos tres análogos de clemizol con unión al receptor 5-HT que ejercen una poderosa actividad antiepiléptica. Con base en las relaciones estructura-actividad y el análisis basado en la química médica, luego seleccionamos un conjunto adicional de candidatos a fármacos específicos del receptor 5-HT conocidos. La integración de nuestros datos in vitro e in vivo implica a los receptores 5-HT 2B como un mediador crítico en el mecanismo de supresión de las convulsiones observado en pacientes con síndrome de Dravet tratados con fármacos moduladores de 5-HT.

Aquí usamos una combinación de registros de pinzamiento e inmunocitoquímica para caracterizar el primer NH 2 conocido.- mutación de duplicación de aminoácido terminal encontrada en un paciente con síndrome de Dravet, M72dup. M72dup no altera significativamente la tasa de recuperación de inactivación rápida o la tasa de inicio de inactivación rápida en cualquier potencial de membrana medido. M72dup cambia significativamente el punto medio de la relación de voltaje de conductancia a potenciales más hiperpolarizados. Lo más interesante es que M72dup reduce significativamente la corriente máxima de Na V 1.1 y reduce la expresión de la membrana. Esto sugiere que M72dup actúa como una mutación de pérdida de función principalmente al afectar la capacidad del canal para localizarse en la membrana plasmática. NUEVO Y DESTACADOEl cribado genético de un paciente con síndrome de Dravet reveló una nueva mutación en SCN1A. De más de 700 mutaciones SCN1A que se sabe que causan el síndrome de Dravet, M72dup es la primera que se identifica en el extremo NH 2 -terminal de Na V 1.1. Estudiamos M72dup utilizando electrofisiología e inmunocitoquímica de pinza de parche. M72dup provoca una disminución en la expresión de membrana de Na V 1.1 y una pérdida general de la función, en consonancia con el papel de la región NH 2 -terminal en el tráfico de membrana de Na V 1.1.

Selección de estudios y extracción de datos: todos los ensayos de fase 1, 2 o 3; estudios observacionales; y se analizaron estudios retrospectivos. Síntesis de datos: En estudios controlados, se ha demostrado que el estiripentol reduce la frecuencia de las convulsiones en un 50 % o más en un 40 % a un 70 % de los pacientes con síndrome de Dravet. También se han documentado reducciones en la duración de las convulsiones y episodios de estado epiléptico. Los efectos adversos comunes incluyen somnolencia y anorexia. El estiripentol inhibe el metabolismo del clobazam y el valproato, lo que a menudo requiere un ajuste de la dosis. Relevancia para la atención al paciente y la práctica clínica: estiripentol, un modulador alostérico directo de GABA Areceptores, ofrece un enfoque novedoso para el tratamiento en pacientes con síndrome de Dravet, con y sin variantes patogénicas del gen de la subunidad α-1 del canal de sodio, y potencialmente otras convulsiones refractarias. Aunque estuvo disponible fuera de los Estados Unidos durante una década, la Administración de Alimentos y Medicamentos lo aprobó recientemente para pacientes de 2 años de edad y mayores con síndrome de Dravet que toman clobazam. Conclusiones: El estiripentol es una terapia complementaria eficaz para reducir la frecuencia y la duración de las convulsiones refractarias en pacientes con síndrome de Dravet. Su papel en el tratamiento de otras epilepsias refractarias requiere más estudio.

Este artículo describe la seguridad y eficacia del tratamiento con cannabidiol en pacientes con epilepsia refractaria.

La evaluación estandarizada del desarrollo neurológico y las Escalas de desarrollo infantil de Bayley definieron el desarrollo motor general. Se utilizaron las escalas motoras de desarrollo de Peabody, la prueba de competencia motora de Bruininks-Oseretsky y la prueba de desarrollo de integración visomotora de Beery-Buktenica para describir el desarrollo en dominios motores específicos. Resultados: Los niños con síndrome de Dravet mostraron un retraso tanto para sentarse (siete de 14) como para caminar de forma independiente (11 de 25). Los equivalentes generales de la edad motora revelaron un retraso en 29 de las 38 evaluaciones (edad 9-115 meses). Todas las evaluaciones de niños mayores de 2 años (16 de 16) mostraron un retraso. El retraso motor grueso estuvo presente en siete de siete y el retraso motor fino en 10 de 13 evaluaciones (edad 19-167 meses). Interpretación: El desarrollo motor se retrasa en la mayoría de los niños con síndrome de Dravet mayores de 2 años y aumenta con la edad."

Este complejo de síntomas está relacionado con mutaciones en el gen SCN1A, que a menudo son de novo y constitucionales, pero también pueden heredarse de un padre con manifestaciones clínicas menos graves o estar presentes como mosaicismo somático. Herencia de individuos menos severamente afectados, a veces solo habiendo experimentado algunas convulsiones febriles, y las diferencias en la gravedad, incluso dentro de la misma familia, con un subgrupo de pacientes que solo muestran fragmentos del síndrome, atestiguan una notable heterogeneidad fenotípica en cuanto a la gravedad, pero menos en la fenomenología clínica, están preocupados. Esta característica, junto con la infradeterminación de las mutaciones SCN1A debido a errores humanos o limitaciones técnicas para descubrir mecanismos moleculares patogénicos alternativos, como reordenamientos genómicos o exones venenosos, ha contribuido a que los médicos y genetistas sospechen que el síndrome de Dravet puede ser causado por más de un gen. . Esta opinión se ha ampliado aún más con la descripción de otros trastornos genéticos, como la epilepsia relacionada con PCDH19 o CHD2, cuyos fenotipos han incluido fragmentos del espectro fenotípico de Dravet, y por la caracterización subóptima de fenotipos asociados con mutaciones en SCN1B, HCN1, KCN2A, GABRA1, GABRG2 y STXBP1. La asociación gen SCN1A-síndrome de Dravet es, en nuestra opinión, muy específica. Sin embargo, debido a que el espectro del síndrome es amplio, a veces también se pueden manifestar fragmentos en otros síndromes genéticos de epilepsia, lo que conduce a un sobrediagnóstico del síndrome de Dravet más allá de SCN1A. El síndrome de Dravet es a su vez un fenotipo SCN1A grave dentro de un continuo de fenomenología clínica relacionada con SCN1A. lo que lleva a un sobrediagnóstico del síndrome de Dravet más allá de SCN1A. El síndrome de Dravet es a su vez un fenotipo SCN1A grave dentro de un continuo de fenomenología clínica relacionada con SCN1A. lo que lleva a un sobrediagnóstico del síndrome de Dravet más allá de SCN1A. El síndrome de Dravet es a su vez un fenotipo SCN1A grave dentro de un continuo de fenomenología clínica relacionada con SCN1A.

Los resultados fueron positivos en 7 casos y revelaron variantes de novo en estado heterocigoto en diferentes exones del gen para todos excepto uno, donde la variante era intrónica. Cuatro variantes eran novedosas. La confirmación del síndrome de Dravet es importante para un mejor seguimiento y tratamiento, evitando la aparición de estados epilépticos y deterioro neurológico severo.

Aquí eliminamos específicamente Scn1a en el hipocampo usando el método Cre-Lox en ratones destetados. La eliminación de genes locales provocó una reducción selectiva de la neurotransmisión inhibitoria medida en células granulares dentadas. Ratones con Na V local1.1 reducción tenían convulsiones provocadas térmicamente y déficits de aprendizaje espacial, pero no tenían anomalías de la actividad locomotora o la interacción social. Nuestros resultados muestran que la deleción local de genes en el hipocampo puede inducir dos de las disfunciones más severas del Síndrome de Dravet: Epilepsia y déficit cognitivo. Teniendo en cuenta estos resultados, el hipocampo puede ser un objetivo potencial para futuras terapias génicas para el síndrome de Dravet.

Resultados: Se descubrieron variantes patogénicas de 14 genes en 22 pacientes (18%). Se identificó una variante patogénica de KCND3 de novo (c.1174G > A, p.Val392Ile) en un niño con epilepsia refractaria, regresión psicomotora, déficit de atención y deterioro visual. Las variantes patogénicas en otros genes codificantes se excluyeron mediante la secuenciación del exoma completo. Esta variante KCND3 fue previamente confirmada como patógena por Giudicessi, et al. Sin embargo, el cuadro clínico era diferente: muerte súbita a los 20 años sin antecedentes médicos de trastornos neurológicos, ni con enfermedades típicamente causadas por variantes patogénicas de KCND3 como el síndrome de Brugada, la ataxia espinocerebelosa tipo 19/22 o la ataxia acompañada de epilepsia. Esto indica que hemos identificado un nuevo fenotipo KCND3. Además, Conclusión: Nuestro estudio destaca la importante utilidad de los paneles NGS en el diagnóstico genético de la epilepsia pediátrica. Nuestros hallazgos indican que las variantes patogénicas de KCND3 pueden ser responsables de un espectro fenotípico más amplio de lo que se pensaba anteriormente, al incluir la encefalopatía epiléptica infantil. Además, este estudio proporciona evidencia de que GRIN1 y HCN1 son genes candidatos para los fenotipos Dravet y Dravet-like."

La etiología más común identificada en pacientes con síndrome de Down es una mutación genética de novo en la subunidad alfa-1 del gen del canal de calcio dependiente de voltaje (SCN1A). El síndrome de Down se diagnostica clínicamente y, si no está claro, se recomiendan pruebas genéticas. Las opciones de tratamiento del síndrome de Down incluyen medicamentos antiepilépticos y cannabinoides; terapia de dieta cetogénica y opciones quirúrgicas como el cerebro profundo y la estimulación del nervio vago.

Resultados: La edad media de los pacientes en el momento de la introducción de perampanel fue de 11,5 ± 2,2 años. Los tipos de convulsiones fueron los siguientes: convulsiones tónico-clónicas generalizadas (n = 8), convulsiones clónicas unilaterales (n = 6), convulsiones mioclónicas (n = 3), convulsiones de ausencia atípicas (n = 3) y convulsiones focales con alteración de la conciencia (n = 3). = 1). El número medio de fármacos antiepilépticos (FAE) concomitantes fue de 3 ± 0,9. La duración media del uso de perampanel fue de 11,1 ± 3,8 meses. La frecuencia de las convulsiones se redujo en más del 50 % en cinco pacientes (50 %). La eficacia de perampanel para cada tipo de convulsión fue la siguiente: convulsión tónico-clónica generalizada: 50 % (4/8), convulsión clónica unilateral: 50 % (3/6), convulsión mioclónica: 33 % (1/3), convulsión atípica crisis de ausencia: 33% (1/3), y crisis de conciencia focal alterada: 100% (1/1). Los efectos de perampanel en cada paciente se produjeron entre 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento. Se observó una reducción de las convulsiones a partir de dosis de perampanel de 0,1 ± 0,07 mg/kg/día. Se observaron eventos adversos en siete de 10 pacientes. Aunque se notó somnolencia en el 50% de los pacientes, la mayoría de los eventos fueron leves. Conclusiones: Los resultados de este estudio observacional retrospectivo indican que el tratamiento con perampanel puede ser prometedor en algunos pacientes con síndrome de Dravet. Son necesarios estudios adicionales para verificar la eficacia real de perampanel para el síndrome de Dravet."

Pacientes con reducción de convulsiones ≥50 % fueron considerados respondedores. La mayoría de nuestros pacientes tenían discapacidades cognitivas severas (47%) o moderadas (33%), aunque el 14% tenían discapacidades cognitivas leves. Hubo una diferencia significativa tanto en el estado epiléptico como en la edad entre los grupos con pronóstico neurocognitivo normal/leve versus severo/moderado. de los pacientes, El 85,7% utilizaba estiripentol. La duración media del uso de estiripentol fue de 41,2 meses (rango: 24-64 meses). En 12 pacientes (57 %), la frecuencia de convulsiones disminuyó en más del 50 % y 2 de ellos estaban libres de convulsiones. El estado epiléptico no se registró después del tratamiento con estiripentol en 8 de 11 pacientes con estado epiléptico. A pesar del pequeño tamaño de la muestra, nuestros resultados sugieren que el estiripentol tiene una eficacia favorable. Además, considerando la ausencia de estado epiléptico después del tratamiento y los efectos negativos del estado epiléptico sobre el desarrollo cognitivo, se debe iniciar un tratamiento temprano en pacientes con SD, para quienes el control de la enfermedad es difícil.

Anteriormente demostramos que el inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, Huperzine A, aumenta la resistencia a las convulsiones en mutantes Scn1a. En el presente estudio, evaluamos el potencial terapéutico de donepezil, un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos, en un modelo de ratón con síndrome de Dravet (Scn1a +/- ). Descubrimos que el donepezilo confirió una protección sólida contra las convulsiones inducidas en Scn1a +/-mutantes

Por lo tanto, hemos actualizado la anotación del gen GENCODE para 191 genes asociados con la epilepsia, utilizando bibliotecas transcriptómicas derivadas del cerebro humano y otros datos para construir 3550 modelos de transcripción putativos. Nuestras anotaciones aumentan la "huella" transcripcional de estos genes en más de 674 kb. Usando SCN1Acomo estudio de caso, debido a su estrecha correlación fenotipo/genotipo con el síndrome de Dravet, examinamos a 122 personas con síndrome de Dravet o un fenotipo similar con un panel de secuencias de exones que representan ocho genes establecidos e identificamos dos variantes SCN1A de novo que ahora, a través de mejoras anotación génica - se atribuyen a residir entre nuestros exones. Estos dos diagnósticos moleculares (de 122 personas examinadas, 1,6 %) tienen importantes implicaciones clínicas. Además, identificamos una variante asociada al síndrome de Dravet intrónico SCN1A previamente clasificada que ahora se encuentra dentro de un exón profundamente conservado. Nuestros hallazgos ilustran las ganancias potenciales de la anotación completa de genes para mejorar los rendimientos diagnósticos de los trastornos genéticos.

Métodos: Se realizó una búsqueda sistemática en Pubmed, Web of Science, Science Direct y Embase. Se incluyeron los estudios que evaluaron las desviaciones de la marcha en pacientes con diagnóstico de síndrome de Dravet mediante observación clínica, análisis de la marcha en video o análisis de la marcha tridimensional (3D) e informaron las características de la marcha, los resultados espaciotemporales o cinemáticos. Revisores independientes realizaron el cribado, la evaluación de la calidad y la extracción de datos. Resultados: De un total de 478 citas, se incluyeron nueve artículos. La población total de estudio tenía un rango de edad de 2,5 a 47 años. Tres estudios utilizaron observación clínica, tres estudios análisis de video y tres estudios análisis de la marcha en 3D. La marcha agachada se observó en aproximadamente la mitad de la población junto con una variedad de otras desviaciones de la marcha, como la marcha parkinsoniana y cerebelosa. Otros hallazgos incluyeron anomalías en los parámetros espaciotemporales y cinemáticos, déficit de extensión pasiva de la rodilla, mala alineación esquelética y signos neurológicos. Conclusiones: Se observó una variedad de características de la marcha, siendo la marcha agachada el patrón de marcha más informado. La inconsistencia en los métodos y los hallazgos de la evaluación clínica e instrumentada impiden una comprensión completa del mecanismo causal y la evolución detrás de estas desviaciones."

Las intervenciones actualmente disponibles no logran controlar las convulsiones en la mayoría de los casos, y sigue existiendo la necesidad de identificar nuevos tratamientos. El cannabidiol (CBD) es el primero de una nueva clase de fármacos antiepilépticos. Es una de las principales sustancias químicas de la planta de cannabis, que tiene propiedades anticonvulsivas en ausencia de efectos psicoactivos.

Resumen: Los potenciadores de los receptores GABA A se usan comúnmente para el tratamiento de la epilepsia, pero no está claro si dirigirse a distintos subtipos de receptores GABA A tendrá beneficios desproporcionados sobre los efectos adversos. Aquí demostramos que el modulador alostérico positivo selectivo α 2 / α 3 (PAM) AZD7325 potencia preferentemente las respuestas inhibidoras del hipocampo en las sinapsis proximales al soma de las neuronas CA1. El efecto de AZD7325 en las respuestas sinápticas fue más prominente en ratones con la cepa de fondo 129S6/SvEvTac, que se ha demostrado que es resistente a las convulsiones en el modelo del síndrome de Dravet (Scn1a +/- ), y en el que el α 2Las subunidades del receptor GABA A se expresan a niveles más altos en relación con la cepa de fondo C57BL/6J propensa a las convulsiones. De acuerdo con esto, el tratamiento de ratones Scn1a +/- con AZD7325 elevó el umbral de temperatura para las convulsiones inducidas por hipertermia sin efectos sedantes aparentes. Nuestros resultados en un sistema modelo indican que dirigirse selectivamente a α 2 es una posible opción terapéutica para el síndrome de Dravet."

Bajo el supuesto de que el principal problema de la anestesia para el síndrome de Down sería la regulación de las convulsiones inducidas por la temperatura corporal, utilizamos equipos de control de la temperatura corporal para mantener la temperatura corporal del paciente durante el procedimiento. Optamos por la sedación intravenosa y administramos una dosis total de 4,5 mg de midazolam durante todo el procedimiento. La anestesia se completó en 1 hora y 20 minutos sin ningún evento adverso. Hasta donde sabemos, ningún estudio previo ha documentado el manejo anestésico del SD. En este caso, no se produjeron eventos adversos perioperatorios. Sin embargo, la temperatura del paciente se elevó a lo que indicaba una fiebre leve a pesar del uso de una técnica de enfriamiento estándar.

En un modelo de ratón de DS con una pérdida de función en Scn1a, las células talámicas reticulares exhibieron ráfagas de disparo anormalmente largas causadas por la regulación a la baja de los canales SK de potasio activados por calcio. Nuestro estudio apoya un mecanismo en el que la pérdida de actividad de SK hace que las neuronas talámicas reticulares se vuelvan hiperexcitables y promuevan ataques no convulsivos en el SD.

Los bromuros se pueden utilizar en casos resistentes. Sin embargo, es igualmente importante delinear el tratamiento de rescate rápido para las convulsiones prolongadas y evitar los desencadenantes. Se ha demostrado que los agentes más nuevos, incluidos el cannabidiol y la fenfluramina, son beneficiosos en ensayos clínicos. Proponemos un algoritmo para la gestión, pero apreciamos que aún no se ha establecido el posicionamiento de los nuevos agentes.

La caracterización de las líneas iPSC confirmó la expresión de marcadores de pluripotencia, la ausencia de expresión de vector exógeno y el potencial de diferenciación trilinaje. Estas líneas de iPSC ofrecen un recurso útil para investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la haploinsuficiencia de Na v 1.1 y para el desarrollo de fármacos que mejoren el tratamiento de los pacientes con síndrome de Down.

Métodos: Realizamos la secuenciación de SCN1A, ciega a la categoría clínica, en una cohorte prospectiva de niños que presentaban su primera convulsión febril como vacuna próxima (n = 69) o como no vacuna próxima (n = 75), y niños sin antecedentes de convulsiones (n = 90) reclutados en hospitales pediátricos australianos. Resultados: Detectamos 2 variantes patogénicas en casos próximos a la vacuna (p.R568X y p.W932R), quienes desarrollaron el síndrome de Dravet, y 1 en un caso no próximo a la vacuna (p.V947L) que tuvo convulsiones febriles más de 9 meses. Todos tenían convulsiones tónico-clónicas generalizadas que duraban más de 15 minutos. También encontramos un enriquecimiento de un alelo de riesgo informado, rs6432860-T, en niños con convulsiones febriles en comparación con los controles (odds ratio = 1,91, intervalo de confianza del 95 % = 1,31-2,81)."

Por lo tanto, comprender las diferencias entre las subcepas es importante para el rigor científico y la reproducibilidad. En este estudio, se compararon la susceptibilidad a las convulsiones, las convulsiones espontáneas y la supervivencia entre ratones Scn1a +/- con antecedentes de cepa (C57BL / 6J × 129S6/SvEvTac)F1 (F1J) frente a (C57BL/6N × 129S6/SvEvTac)F1 (F1N) . F1N. Escn1a +/ -los ratones eran más susceptibles a las convulsiones inducidas por hipertermia, pero tenían convulsiones espontáneas más leves y mejoraron la supervivencia en relación con F1J. Scn1a +/ - ratones. Nuestros resultados indican que la elección de la subcepa C57BL/6 puede alterar significativamente los fenotipos de la enfermedad y debe considerarse cuidadosamente en el diseño experimental utilizando el modelo de ratón Dravet Scn1a +/- , así como otros modelos de epilepsia en ratones.